Главная страница Контактные данные онколога Частые вопросы Публикации
 
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина


ФГБУ "Российский Онкологический Научный Центр им.Н.Н.Блохина" РАМН



Подробнее о центре

Неоадъювантная и адъювантная лучевая терапия (часть 2)

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ И АДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ ПРИ НАЛИЧИИ РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ.

Отдаленные результаты хирургического лечения рака прямой кишки за последние десятилетия существенно не улучшились, особенно у пациентов с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов. Общая 5-летняя выживаемость у данной категории больных после выполнения, казалось бы, радикальных операций не превышает 25-30% и этот показатель значительно ухудшается при регионарном метастатическом поражении (N). Возможность улучшения результатов лечения многие клиницисты связывают с применением методик комбинированного лечения, с включением предоперационной или послеоперационной лучевой терапии как в монорежиме, так и в их сочетании. [1, 3, 8, 9]. Однако до настоящего времени не существует однозначного взгляда на эффективность и вопросы формирования показаний к применению той или иной методики комбинированного лечения. По мнению одних авторов, решающим для улучшения результатов при использовании комбинированных методов лечения операбельного рака прямой кишки является проведение, прежде всего, курса предоперационной крупнофракционной лучевой терапии, позволяющего улучшить условия абластики в процессе выполнения оперативных вмешательств и улучшить отдаленные результаты лечения, в том числе и при наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Другие исследователи полагают, что при такой степени регионарного распространения опухолевого процесса (N1-2) результаты комбинированного лечения не отличаются от таковых использования хирургического метода, в связи с недостаточной дозой предоперационного облучения. В этих условиях повысить дозу предоперационного облучения путем простого ее наращивания невозможно без опасности развития тяжелых послеоперационных осложнений, что дает основание ряду авторов рекомендовать дополнить курс предоперационного облучения послеоперационным [8, 9, 10]. Другим, весьма перспективным направлением, повышающим эффективность лучевого компонента комбинированного лечения, является использование различных радиомодификаторов (химических, физических), обеспечивающих избирательное повышение радиочувствительности опухолевых клеток (Бойко А.В. с соавт., 2005; Дрошнева И.В. с соавт., 2005).Одним из наиболее перспективных направлений в этом плане является использование локальной СВЧ-гипертермии.

Исходя из вышеизложенного, в отделении проктологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН выполнено проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности различных вариантов комбинированного лечения рака прямой кишки. При этом изучена эффективность следующих вариантов комбинированного лечения: роль предоперационной лучевой терапии, эффективность сочетанной пред- и послеоперационной лучевой терапии, эффективность предоперационной лучевой терапии в сочетании с радиомодификатором – локальной СВЧ-гипертермией. В исследование включено 245 больных раком прямой кишки III стадии заболевания по классификации TNM (T2-3N1-2M0), получавших лечения в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1981 по 2004 г. Из этой группы 72 больных (29,4%) получили предоперационную лучевую терапию РОД 5 Грей до СОД 25 Грей в самостоятельном варианте, 35 больных (14,3%) – аналогичную предоперационную лучевую терапию в сочетании с послеоперационной лучевой терапией РОД 2 Гр СОД 30 Гр, 32 пациента (13,1%) – предоперационное облучение РОД 5 Гр СОД 25 Гр на фоне 3-х сеансов локальной СВЧ-гипертермии и 106 (43,3%) пациентов – одно хирургическое лечение (контрольная группа).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сочетание пред и послеоперационного облучения преследует прежде всего цель усиления локального лучевого воздействия на вероятные зоны лимфогенной диссеминации опухоли и микрометастазы в лимфатических узлах, недоступных удалению, обеспечивая тем самым максимальный локальный контроль за показателями опухолевой прогрессии. (табл. 1).

Таблица 1

Частота возникновения рецидивов и метастазов рака при использовании предоперационного облучения в самостоятельном варианте,

в сочетании с послеоперационным облучением

и при использовании предоперационной термолучевой терапии.

Вид лечения

Рецидивы
Метастазы

Хирургическое (N=106)

37 34,9+4,9%
46 43,4+4,8%

Предопер. лучевая терапия (N=72)

10 13,9+4,1%*
23 31,9+5,5%

Предопер. ЛТ+ПОО (N=35)

5 14,3+5,9%*
12 32,3+8,0%

Предопер. ЛТ+СВЧ (N=32)

1 3,1+3,1%*
9 28,1+8,0%

*- различие достоверно (P<0.05) по отношению к хирургической группе больных.

Диаграмма 1.

Как видно из представленной таблицы и диаграммы 1, применение предоперационной крупнофракционной лучевой терапии позволяет достоверно снизить общее количество рецидивов у больных с регионарными метастатическим поражением с 34,9% при хирургическом лечении до 13,9% при использовании предоперационного облучения и до 14,3% при использовании сочетанного пред- и послеоперационного облучения. Таким образом, использование послеоперационного облучения в дополнение к предоперационному у больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов не привело к уменьшению частоты возникновения локорегионарных рецидивов по сравнению с применением только предоперационного облучения. Одной из причин этого, вероятно, является малая эффективность воздействия послеоперационного облучения на опухолевые клетки, находящихся в условиях выраженной гипоксии в рубцово измененных послеоперационных тканях. В то же время, усиление предоперационного компонента лучевой терапии применением в качестве радиомодификатора локальной СВЧ-гипертермии привело к увеличению изоэквивалентной дозы облучения до 40 изоГрей и как следствие – к значительному снижению (до 3,1%) частоты возникновения локорегионарных рецидивов. Увеличения частоты возникновения отдаленных метастазов при использовании различных методик комбинированного лечения по сравнению с хирургической группой не отмечалось, а в группе больных, которым проводилась предоперационная термолучевая терапия этот показатель был наименьшим, и составил всего 28,1%.

Диаграмма 2.

На диаграмме 2. представлены 5-летние результаты лечения при использовании всех изученных методов. Мы видим, что при использовании сочетанного пред- и послеоперационного облучения не отмечено достоверного увеличения по сравнению с контрольной хирургической группой не только показателя общей 5-летней выживаемости, но также безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости.

Необходимость изучения последних двух показателей связано с тем, что показатель общей 5-летней выживаемости не вполне корректен, и на его значение могут повлиять случайные факторы, такие как смерть в течение срока наблюдения от других заболеваний или травм, не связанных с основной опухолевой патологией. В то же время, больные, у которых возникает прогрессирование основного заболевания могут переживать указанные сроки наблюдения, в том числе, и в результате лечебных мероприятий, и это никак не отразиться на показателе общей 5-летней выживаемости. В этой связи, более корректным является показатель безрецидивной выживаемости, при расчете которого по методу Kaplan-Meyer в качестве выбывающих из исследования учитываются не только умершие больные, но и все пациенты у которых за время наблюдения возникло прогрессирование основного заболевания как в форме локорегионарных рецидивов, так и в виде отдаленных метастазов. Тем не менее, наиболее корректным для изучения отдаленных результатов онкологических больных следует все же считать показатель скорректированной безрецидивной выживаемости, при расчете которого по методу Kaplan-Meyer в качестве выбывающих из исследования учитываются только больные, у которых за время наблюдения возникло прогрессирование основного заболевания в той или иной форме, не зависимо от того, живы они или погибли, и не учитываются больные, погибшие вследствие иных причин, а не прогрессирования основного онкологического заболевания.

При этом отмечалось достоверное увеличение всех показателей 5-летней выживаемости в группе с одним предоперационным облучением. Наличие статистической достоверности в данной группе по сравнению с хирургической группой больных обусловлено, на наш взгляд достаточным числом наблюдений (72 пациента), в то время как в группе с сочетанным пред- и послеоперационным облучением (35 пациентов) не столь значительное различие показателей по сравнению с хирургической группой и более значительная статистическая ошибка, связанная с недостаточно высоким количеством наблюдений, не привела к выявлению статистически значимых достоверных отличий. Тем не менее, аналогичное обстоятельство не помешало достигнуть наивысших значений и достоверных отличий от контрольной группы у больных, которым проводилась предоперационное термолучевое лечение (32 пациента), что говорит о высокой эффективности данной методики по сравнению со всеми остальными.

Для того, чтобы ответить на вопрос, влияет ли на частоту возникновения локальных рецидивов суммарная доза облучения или имеет значение момент ее подведения (до или после операции) наряду с ранее предсталенными данными рассмотрим данные из таблицы 2, представленные на диаграмме 3. По этим данным видно, что, в то время как применение предоперационной терморадиотерапии приводит к достоверному уменьшению частоты возникновения локорегионарных рецидивов до 3,1% по сравнению с 34,9% при одном хирургическом лечении, добавление послеоперационного компонента дозой 30 Грей и увеличение за счет этого изоэквивалентной дозы облучения на весь курс лечения до 70 изоГрей (у 17 больных) не привело к снижению частоты возникновения рецидивов даже во всей группе больных (49), которым была проведена предоперационная терморадиотерапия (4,1%). Таким образом, увеличение изодозы предоперационного облучения добавлением послеоперационного лучевого компонента до СОД 70 изоГрей не привело к снижению частоты возникновения локальных рецидивов. Частота возникновения в процессе последующего наблюдения отдаленных метастазов у больных, которые получили предоперационную термолучевую терапию, колебалась около 28% и была несколько ниже, чем при одном хирургическом лечении (43,4%), однако без статически значимых отличий (P>0,05).

Таблица 2

Частота возникновения локальных рецидивов и отдаленных метастазов при использовании предоперационной терморадиотерапии в самостоятельном варианте

и в сочетании с послеоперационной лучевой терапией.

Вид лечения

Рецидивы
Метастазы

Хирургическое (N=106)

37 34,9+4,9%
46 43,4+4,8%

Предопер. ЛТ+СВЧ (N=32)

1 3,1+3,1%*

9 28,1+8,0%

Предоп.ЛТ+СВЧ (32) +

Предоп.ЛТ+СВЧ+ПОО (17) (N=49)

2 4,1+2,8%*

14 28,6+6,5%

*- различие достоверно (P<0.05) по отношению к хирургической группе больных.

Рисунок 3.

Наглядно неэффективность послеоперационного облучения для профилактики дальнейшего прогрессирования в контексте увеличения изодозы иллюстрирует диаграмма 4, на которой представлены показатели 5-летней выживаемости при одном хирургическом лечении, а также в группе с предоперационной термолучевой терапией и в совокупной группе с термолучевым компонентом, из 49 больных которой у 17 проведено послеоперационное облучение для увеличения изодозы до 70 изоГрей. Из данной диаграммы видно, что увеличение изодозы применением послеоперационной лучевой терапии не способствовало улучшению показателей 5-летней выживаемости.

Диаграмма 4

Таблица 3
Частота возникновения рецидивов в зависимости от степени регионарного метастатического поражения и глубины инвазии опухоли.
Вид лечения
Стадии заболевания
Т2N1M0
T3N1M0
T2-3N2M0
Хир. лечение (n=106)
3-18 (16,7+9,0%)
29-79 (36,7+5,4%)
5-9 (55,6+17,6%)
Комб. лечение (n=104)
1-15 (6,7+6,7%)
8-79 (10,1+3,4%)*
2-10 (20,0+13,3%)

ПДО 25 Гр+опер. (n=72)

1-8 (12,5+12,5%)
7-57 (12,3+4,3%)*
2-7 (28,6+18,5%)

ПДО 25 Гр+ГТ+опер. (n=32)

0-7 (0)
1-22 (4,6+4,6%)*
0-3 (0)
Комб. лечение+ПОО (n=52)
2-8 (25,0+16,4%)
4-36 (11,1+5,2%)*
0-8 (0%)*

ПДО 25 Гр+оп.+ПОО (n=35)

2-6 (33,3+21,1%)
3-26 (11,5+6,4%)*
0-3 (0%)

ПДО 25 Гр+ГТ+опер.+ПОО (n=17)

0-2 (0)
1-10 (10,0+10,0%)*
0-5 (0%)

*- различие достоверно (P<0.05) по отношению к хирургической группе больных.

В таблице 3 представлены сводные данные по частоте возникновения локорегионарных рецидивов в зависимости от метода лечения и степени местного распространения опухоли (стадии заболевания). Примечательно, что эффективность комбинированного лечения с предоперационным компонентом, как с включением терморадиотерапии, так и без нее, проявляется при опухолях, выходящих за пределы кишечной стенки (стадия T3). В то же время, только при сочетанном пред- и послеоперационном отмечено достоверное уменьшение частоты возникновения рецидивов по сравнению с одним хирургическим лечением в случае наличия 3-х или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов (стадия N2). Ни у одного из 8 больных с данной степенью распространенности опухолевого процесса после проведения лечения по данной методике в течение срока наблюдения не зарегистрировано появления локальных рецидивов. Это обстоятельство трудно связать лишь с эффективностью самого послеоперационного компонента лучевой терапии. Возможное объяснение может крыться в том, что стадия N2 выставлялась на основании изучения количества пораженных метастазами лимфатических узлов в уже удаленных операционных препаратах, и, таким образом, не исключено, что у этих больных во время операции были удалены все узлы пораженные метастазами, из которых и могли бы, прежде всего, возникнуть локальные рецидивы. Одновременно, у части больных, прежде всего с нижнеампулярной локализацией опухоли, при которой характерен латеральный способ лимфогенного метастазирования и трудность соблюдения принципа «футлярности» при хирургических манипуляциях в нижних отделах малого таза и зоне промежности, имелся повышенный риск оставления в зоне операции одного или нескольких пораженных метастазами лимфатических узлов, что могло сказаться как на последующем выставлении стадии заболевания N1, когда в удаленном препарате имелось всего 1-2 лимфогенных метастаза, так и на последующем возникновении локального рецидива. Кроме этого, больным указанных групп не выполнялись расширенные операции с удалением лимфатических узлов запирательной ямки. В то же время, по данным некоторых исследователей [ ….. ], именно в этих лимфатических узлах отмечаются до 20% всех регионарных метастазов. А поскольку расширение оперативного вмешательства до такого объема без достаточно веских оснований может привести к безосновательному утяжелению как самой операции, так и послеоперационного периода, и сказаться на показателях частоты послеоперационных осложнений и летальности, то часть больных, у которых данные метастазы клинически не выявлялись на предоперационном и интраоперационном этапах, не подвергались расширенным операциям, и следовательно, могло иметь место как занижением стадии заболевания, так и снижением радикальности оперативного лечения.

Таким образом, анализ собственного клинического материала показал, что в условиях комбинированного лечения операбельного рака прямой кишки с регионарными метастазами усиление локального лучевого воздействия путем проведения послеоперационного мелкофракционного облучения в дополнение к проведенному до операции крупнофракционному предоперационному облучению не привело к сколь-нибудь значимому улучшению результатов лечения по сравнению с использованием одного предоперационного облучения и не улучшило достоверно 5-летних результатов по сравнению с хирургической группой больных. В то же время, отмечена некоторая тенденция к уменьшению локорегионарных рецидивов при использовании сочетанного пред- и послеоперационного облучения при поражении 3 и более регионарных лимфатических узлов по сравнению с хирургическим лечением, в то время как использование комбинированного лечения с применением только неоадъювантного лучевого воздействием в этих случаях не приводит к уменьшению частоты рецидивирования. Однако даже этот фактор не оказывает положительного влияния на общие показатели 5-летней выживаемости, так как больные с регионарными метастазами даже при эффективном локальном лучевом воздействии, в конечном итоге, погибают от отделенных метастазов. Недостаточная эффективность послеоперационной мелкофракционной лучевой терапии после ранее проведенного предоперационного облучения вероятнее всего связана с тем, что аналогичные раковые комплексы, находящиеся в условиях тканевой репарации и образования плотных рубцовых тканей, испытывают относительную гипоксию, что может снижать их чувствительность к лучевой терапии. В этой связи становится понятным, что для достижения наибольшей эффективности при проведении комбинированного лечения операбельного рака прямой кишки, особенно при наличии такого неблагоприятного прогностического фактора как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, основные перспективы открывает усиление именно предоперационного лучевого воздействия с целью максимальной девитализации опухоли и ее возможных отсевов и создания, таким образом, максимально абластичных условий выполнения операций. Тем не менее, поскольку современное состояние результатов послеоперационной лучевой терапии не удовлетворяет предъявляемым к ним требованиям, необходим также дальнейший поиск путей усиления эффективности послеоперационного лучевого воздействия. Определенные перспективы в этом направлении может открыть, в том числе, использование различных радиомодификаторов, в первую очередь – противоопухолевых химиопрепаратов.

Список литературы:

1. Бердов Б.А., Цыб А.Ф.Ю, Юрченко Н.И. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки. М.: Медицина, 1986, 271 с.

2. Дедков И.П., Зыбина М.А., Черниченко В.А. и др., Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием интенсивной предоперационной гамма-терапии. // Клин. хирургия, 1972, - №9 – С. 31-36.

3. Кныш В.И., Бондарь Г.В., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки. – М.: Медицина, 1990 – 199 с.

4. Кныш В.И., Григорян В.С. Местное распространение, метастазирование и причины смерти у больных раком прямой кишки, не подвергшихся радикальному лечению. // Вестн АМН СССР, 1972, № 10, С. 81-83.

5. Лобода И.П. Сравнительные данные о хирургическом и радиохирургическом методах лечения рака прямой кишки. В сб.: Клиническая онкология, Киев, «Здоров’я», 1965, вып. I, С. 40-47.

6. Рыжих А.Н., Файн С.Н., Иноятов И.М. и др. Хирургическое лечение рака прямой кишки. В кн.: Профилактика, диагностика и лечение предопухолевых заболеваний и рака толстой и прямой кишок. Л., 1970, с. 74-79.

7. Федоров В.Д., Милитарев Ю.М., Брусиловский М.И. Хирургическое лечение рака прямой кишки. // Хирургия, 1975, № 5, С. 126-131.

8. Babini L., Minaci G., Emiliani E. The role of radiotherapy in the management of rectum and rectosygmoid adenocarcinoma. // Libri oncvol. – 1984. – b. 13. N 3-4. – P. 125-128.

9. Hoskins R.B., Gunderson L.L., Disorets D.E. et al. Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosygmoid. // Cancer. – 1985. – v. 55. N 1. P. 61-71.

10. Mohiuddin M., Kramer S., Marks G. et al. Combnined pre- and postoperative radiation for carcinoma of the rectum. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1982. – v. 8. N 1. – P. 133-136.

Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Дрошнева И.В., Сидоров Д.В. Радиомодификация лекарственными препаратами в лечении злокачественных новообразований терминального отдела толстой кишки. // Тез. докл. Всеросс. конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии». Москва, 19-20 апреля 2005 г., с. 16.

Дрошнева И.В., Бойко А.В., Дарьялова С.Л. Усиление повреждения опухоли у больных местно-распространенным раком прямой кишки за счет использования химиопрепаратов. // Материалы VI Всеросс. съезда онкологов «Современные технологии в онкологии», Ростов-на-Дону, 2005 г., т. I, с.260-261.

КРУПНЫМ ПЛАНОМ

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

Сообщения о распространенности и тяжести диареи весьма различаются.

Подробнее...

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Операция обычно является основой лечения ректального рака, если, конечно, опухоль не распространяется на отдаленные органы.

Подробнее...

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

Спроси своего врача о колоректальном раке!

Подробнее...

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей ...

Подробнее...

Анальный рак

Анальный рак

Анальный рак возникает, когда нормальные клетки ануса начинают трансформироваться и расти бесконтрольно, формируя массу называющуюся опухолью. Опухоль ануса может быть доброкачественной ...

Подробнее...

Рак печени. Причины и лечебная тактика

Рак печени. Причины и лечебная тактика

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли встречаются редко, обычно не беспокоят больных и обнаруживаются случайно.

Подробнее...

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака и смертности от него, сложное и дорогостоящее лечение, недостаточно ...

Подробнее...

Рак пищевода – заболевание, при котором  злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Рак пищевода – заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Пищевод представляет собой полую мышечную трубку, по  которой пища ...

Подробнее...

Информация о колоректальном раке

Информация о колоректальном раке

Колоректальный рак это рак ободочной кишки (colon) и/или прямой кишки (rectum), которые являются частью пищеварительной системы. Пищеварительная система ...

Подробнее...

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака ...

Подробнее...

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Методы лечения рака прямой кишки и прогноз заболевания зависят от степени распространения опухоли ...

Подробнее...

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Анальный канал является концевым отделом прямой кишки и пищеварительного ...

Подробнее...

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Основной и наиболее эффективный метод в лечении рака ободочной кишки - ...

Подробнее...

Создание: SetupSite.ru

Аркадий Геннадьевич Малихов
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
отделения онкопроктологии ГУ Российского Онкологического
Научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН
Тел.: 8 (903) 6788088, Е-mail: malikhoff@mail.ru