Главная страница Контактные данные онколога Частые вопросы Публикации
 
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина


ФГБУ "Российский Онкологический Научный Центр им.Н.Н.Блохина" РАМН



Подробнее о центре

Лечение колоректального рака. Метастатическое поражение печени. (Часть 1)

Более чем 2000 больных были изучены в 13 проспективных рандомизированных исследованиях  биомодуляции 5-Fu лейковарином, из которыхв 8 получено более  успешная реакция на комбинацию ( табл.3). В большинстве исследований  эта успешная реакция не сопровождалась улучшением выживаемости больных, только в 2  исследованиях было сообщено о значительном увеличении средней продолжительности жизни и  число больных проживших  1 и 2 года было практически сравено в группе  5-FU только и в группе 5-Fu  и  в группе с лейковарином.

Анализ 1381 больного по 9 клиническим рандомизированным исследованиям показал  значительное улучшение реакции на 5-Fu и лейковарин которые применялись в недельном и месячном режиме  по сравнению только с  5-Fu (23 против 11 %). Однако  не отмечено существенного различия в среденей продолжительности жизни (11,5 мес. Пртив 11,0 месяцев) (51).

Дополнительную информацию по химиотерапии, можно найти странице:
"Химиотерапия"

Хотя механизм воздействия альфа-интерферона не определен, альфа-интерферон  воздействует синергично с 5-Fu  и последние данные указывают на повышение рекции, но одновременно возрастает и токсичность ( 52,53). Повышенное превращение 5-Fu в 5 FdUMP  снижает           5-Fu и повышает распад DWA рассматривает как возможный механизм  воздействия альфа-интерферона (54) Walder с соавт. Впервые сообщили о реакции у больного  с метастазами колоректального ракав печень которая достигла 76% при комбинированном лечениии мнтерфероном/Fu. В Memorial sloan-ketterig Cancer Centr  интерферон в комбинации с 5-Fuдал реакцию у 24% больных при  существенном токсикозе, включая нефротоксичность (55).

Недавно были опубликованы  Corfu A исследовательской группе результаты наибольшего сравнительного кооперированного исследования. Всего496 больных были рандомизированы на 2 группы по модуляции 5-Fu одна альфа-интерферона и другая  умеренными дозами лейковарина (57). В обеих группах частота реакции была только  приблизительно 20% со средней продолжительностью жизни в обеих группах 11 месяцев. Фактическая  продолжительность составила свыше 2х лет составила 20%.

Метотрексат блокирует пуриновый нуклеотидный остеосинтез и в результате вызывает  ост уровня фосфорибосилфосфата (PRPP) . Метотрексан применяемые до введения Fu может отсюда увеличить активность Fu .

В исследовании проведенном в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center  43 больных  получали метотрексат 40 мг/м2 на 1 и 8 день и через 24 часа на 2 и 9 день Fu 600мгр/м2 (58). Из 43 больных соответственно леченых 13 имели частичную реакцию которая длилась в среднем 9 месяцев ( от6 до 15 месяцев). Многие  исследователи покали значительные отличия в реакции на введение метотрексат-Fu. Одним из факторов , которые могу определять эти отличия является различия во  временном интервале между введение метотрексата и Fu. В обзоре по данным исследования  отмечается что в исследованиях в которых интервал между  введение метотрексата и Fu был о более 3 часов , частота реакций составила 26% в то-же время  средняя частота  реакции в группе где интервал был только 1 час составила только 15% (59-69).

Фосфороацетил  аспартик кислота PALA  подавляет изначально  пирамединовый биосинтез  путем блокирования активности  аспаратата карбамиловой трансферазы, одного из первых шагов пирамидиновом метаболизме. Последующее отсюда истощение уридиновых  нуклеоидных резервов увеличивает  соотношение ФУ трифосфата к общему трифосфату и резервов уридинового трифосфата и затем вызывает наростание  FUTR в RNA (69-73). При первых  клинических испытаниях испоьзовались высокие дозы PALA (0,5-2,5 гр/м2), что ограничивало достигаемость дозы  ФУ и не показало никаких выгод при  комбинациях. Bedikian  с соавт. (74) провели  рандомизированное исследование  желательного приема PALA ( 1,0-2,5 гр/м2) с  введением  через 1 час Fu ( 240-600мг/м2) в виде  ежедневной дозе из двух  препаратов (0,40 - 1,0 гр/м2 D PALA  и 200-500 мг/м2 D FU).

Среди 53 ранее не леченных больных частота реакции составила 16 и 11% соответственно. Muggia  с соавт (75) пролечили 51 больного  PALA 1,5 мг/м2 за  день до введения FU  300 мг/м2. Из  51 больного у 9 была частичная  реакция опухоли . Отмечалась умеренная  токсическая реакция связанная с PALA)  в виде кожной сыпи или комбинированной реакции на оба препарата ( диарея, рвота, коньюктевит, невротоксикоз).

Три недельные иследования были основаны на наблюдении, что изначально синтез может быть  заблокирован низкими дозами PALA (250 мг/м2) (76) и таким образом  позволяет дальнейшему переносу FU. Уровень рекции составил 10/21 для комбинации. Доза  лимитировалась токсическим эффектом котый выражался в  подавлении миэлоэдив элементов.

O Dwyer  с соавт (77)  аналогичный режим с PALA 250 мг/м2 с введением  через 24 часа FU 2600 мг/м2 которые вводились инфузией в  течении 24 часов , автор при этом  наблюдал у 3  (8%) полную реакцию и у  13 ( 35%) частичную и всего реакцию у 41 %  и через 24 часа bolus  FU тремя дозами по 600,700,800 мг/м2, которые  повторялись  еженедельно в течении 8 недель, Всего  реакция отмечена у 35 % больных, и эта  форма введения сравнивалась потом с  инфузией FU. Необычная токсичность  состоящая из асцита, гипоальбуминэмии  коагулопатии и гипербилирубинэмии  наблюдалась часто у больных  у которых иела место реакция опухоли и  это возможно, может служить доказательством  подавления комбинацией PALA .FU  печеночного протеинового синтеза (78).

Два больших исследования были посвящены оценке эффективности и токсичности  только одного препарата FU d  сравнении  с множеством биохимических модуляций  POOL  с соавт (79). Сообщил данные  Mayo Clinic   по  исследованиям с нерезектабельными метастазами  рака ободочной кишки были  рандомизированы для одного из  шести химиотерапевтических режимов : только FU, MTX + FU   по двум различным графикам и FU+ СВВЗ.

Основным фактором оценки была взята  выживаемость, следовательно  никакие  показатели процесса не требовались и половина  больных имела неуточненную распрстраненность  процесса. Только FU давался по  IV bolus ( 500 мг/м2 ежедневно - 5,8 недель). Высокая доза  режима лейковарина состояла из  лейковарина 200мг/м2 + FU370 мгр/м2. Оба  давались ежедневно по пять  раз, которые  4 недели х два, затем  каждые 5 недель. Низкая доза  режима лейковарина состояла  LV 20 мг/м2 + FU 425 мг/м2, оба давались  ежедневно  пять и каждые 4 недели два  затем каждые 5 недель . 425 больных были  рандомезированы на 6 исследуемых групп которые показали лучшую выживаемость  среди больных получавших LV режим по  сравнению  с получавшими только FU( 18 против 7 месяцев соответственно P=0,037).

В недавнем скрининговом исследовании  628 больных проведенном  Southwest Oncology Group прием bolus FU сравнивался с двумя  различными схемами приема bolus FU и LV и  длительной инфузией FU применяемой либо самостоятельно или в  комбинации с LV или PALA (48) . В группе bolus FU объективная частота рекции наблюдалась в 29%  при среденей выживаемости 14 месяцев. Авторы  пришли к заключению, что длительная инфузия  FU  предпочтительна ввиду меньшей токсичности  и тенденции в увеличении продолжительности  жизни. При применении модулированного  FU или длительной инфузии FU  не  отмечено ни значительного улучшения в  реакции опухоли ни увеличения продолжительности  жизни.

Невоспреимчивость к препаратам.

Невоспреимчивость к  многим препаратам вывляется при всех видах  колоректального рака клетками толстой кишки. Выявляется три механизма этой невоспреимчивости  1) активное удаление  медикамента из опухолевых клеток обусловленные  повышенным содержанием Р- гликопротеина, 2) инактивацией алкелирующих агентов и  цисплатина в связи с высоким уровнем глютатион-S-трансферазы и 3 )  повышенное восстановление  поражаемого медикаментом DNA  обусловленное повышенным содержанием  энзимов восстанавливающих DNA.  В связке наличие таких медикаментов невоспреимчивость  многие виды  цитотоксичности  препаратов  ( доксорубицин и соответствующие препараты,  микротобулярные ингибиторы, алкилоидные препараты) слабо воздействуют на  колоректальный рак.

На флюоротираидные не воздействуют  ни Р-гликопротеины ни лгютатион S--трансфераза , поэтому они наиболее часто  применяются при колоректальном раке. Однако только  незначительная часть больных реагирует на  лечение FU и это показывает , что  невосперимчивость к флуорурацилам является частым  и значительным  препятствием эффективности  лечения. Механизм  клеточной невоспреимчивости  FU не  совсем понятен. На клеточных линиях  и экспериментальных опухолях невоспреимчивость  FU  обусловлена снижению в недрению в RNA  изменениям свойств связи тимидинового синтеза у FdUMP?  Повышенным проявлениям тимидинового  синтеза,  с нижением энзимной активизации FU и потерей внутриклеточной сниженнй  Folates (80).

В  человеческих опухолях было документировано существенный подъем уровня  тидинового синтеза после воздействия на  опухоль FU и было также показано, что  повышенное проявление тимидинового синтеза  предупреждает плохую выживаемость больных  раком  прямой кишки  подвергающихся  мультимодальному лечению (81,82).  В будущих иследованиях эффективности FU при  распространенном колоректальном раке  предполагается включить   биологические исследования в надежде найти в  перспективе тех больных у которых опухоль  реагирует и которыех невоспреимчива к FU чтобы  затем последущая группа могла быть  подвержена исследованиям  различными параметрами (48).

Результаты при хирургическом иссечении

В последние три десятилетия, предпринимаются активные разработки хирургического метастазов колоректального ракав печень. Данные последних исследований показывают, что обширные резекции печени могут выть выполнены с умеренными осложнениями и и умеренной послеоперационной смертностью и одновременно могут обеспечить достаточно длительный период жизни больных больного без рецидивов и метастазов и даже обеспечить излечение больного.

Предоперационная оценка.

Предоперационное обследжование с целью  резекции метастазов рака толстой кишки в печень направлено, главным образом, на  определение распространенности опухолевого рпоцесса в печени и для исключения наличия опухолевого поражения значительных размеров за пределами печени.

КТ дает ценную преварительную информацию. Опухолевые поражения расположенные по перефирии никогда не распространяются на структуры аорот печени и ли на полую вену, и в связи с этим обстоятельством данные КТ могут служить основанием для отказа от необходимости  дальнейшего обследования. Более центрально расположенные  поражения могут распространяться на крупные сосуды близкие к воротам печени, и КТ с динамической портографией может быть наиболее полной в  создании представления о распространенности  опухолевого процесса на сосуды.

Большинство метастатических опухолей имеют тенденцию на не распростаняться на  межсегментарные пергородки и скорее оттесняют их  чем инфильтрируют эти перегородки (83,84). Даже крупные узлы, которые на КТ представляются как  инфильтрирующие структуры ворот печени  или полую вену  часто оказываются что инфильтрации нет, поэтому такие заключения не должны  предшествовать резекции печени.

КТ может создать  впечатление вовлечения в процесс диафрагмы, однако это также  не должно останавливать хирурга т.к. подобные  кажущиеся очевидным распространения на диафрагму метастазов колоректального рака в печень является почти всегда просто спаянным в результате опухоли (85). Изображение  магнитного резонанса тоже может быть полезным в  определении опухолевых масс уже выявленных или  дополнительных которые не были обнаружены при КТ .

Ангиорафия печени и нижней полой вены более не является неотьемлемой частью обследования больного и может не применяться для предоперационной оценки  опухолей расположенных поперефери. Для крупных  опухолей или опухолей расположенных по средней линии может использоваться печеночная ангиография с последней фазой портографии и для ангиографии  нижней полой вены. Современные достижения в дублеровском УЗТ и МР изображении делают необходимость подобных исследований значительно реже. В нашем учреждении печеночная артериография  используется часто как показатель дооперационного выявления состояния внепеченочных артерий у больных у которых планируется  послеоперационная  внутрипеченочная адьювантная  инфузионная химиотерапия.

Оценка резектабельности крупных солитарных  узлов в последние годы стала вопросом  суждения для  отдельных хирургов о возможности  удаления опухоли распространяющиеся на структуры ворот печени или  задние крупные вены. Крупные опухоли раздвигают, сдавливают и  и смещают окружающие сосуды, изредка прорастают и сосулы.  Весьма важно отметить, что  сам размер опухоли не является  противопоказанием для лечения. Действительно, даже тогда когда крупные сосуды инфильтрированы опухолью , сегодня имеются технические возможности  манипулировать с портальной веной и нижней полой веной если это необходимо.  Здесь могут быть множественные и билатеральные узлы и их  расположение  и количество может служить основанием для противопоказания к опекрации. Однако часто  окончательное решение может быть отложено до операции.

Внепеченочные поражения  исследуются путем проведения ряда обследований  включающих колоноскопию , КТ брюшной полости  , рентген и КТ грудной клетки. Сканирование костей проводить не следует. Следует отметить, что наличие портальных лимфоузов видимых на КТ не подразумевает узлового распространения опухоли и не следует проводить  поиска такого распространения. Наличие узлов на КТ не должно  служить причиной отказа от лапароскопии. С другой стороны  данные о вовлечении в процесс  легких  особенно на КТ должны рассматриваться серьезно и в нашей практике мы  прибегаем к  видиоторокоскопии или к направленной пнкции  легочного поражения с аспирацией ткани для определения внутрилегочного или плеврального поражения.

Послеоперационные осложнения и смертность.

По данным всех последних публикаций, смертность после резекции печени по поводу метастазов  колоректального рака составляет менее 10% (2,25,86-95) и в большинстве публикации -  менее 6% ( табл.6).  Большинство смертей обусловлено  послеопераионным  кровотечением, инфекцией  или печеночной недостаточностью. Достижение в познании анатоми печени, технике резекции  методике обезболивания оказали благоприятное влияние на выживаемость больных даже при очень обширных операциях.

Физиологическийй стресс в результате потери  значительной части такого органа  важного в метаболизме и иммунологии отражается  и , относительно, высоким уровнем  осложнений. В большинстве публиаций , частота осложнений  превышает 20% ( таб.5). Здесь есть определенная недооценка частоты осложнений  и отражает то что большинство сообщений является ретроспективными исследованиями и в таких материалах многие осложнения не документировались. Представленная частота миокардиальных осложнений относительно низка, приблизительно 1% в  большинстве материалов (25,87,91,94). Это свидетельствует о тщательном отборе больных для резекции печени.

Легочные осложнения более часто являются вторичными для больных  верхних  брюшных разрезов, который необходим для резекции печени и сипато  плевральной резекции, которая  наступает после операции. Плевральная секреция наблюдается у 5-10% больных при появлении  симптомов производите торокоскопию (91,96). Пневмония встречается у 5-22% больных (93,94).

Наиболее осложнением резекции печени является печеночая недостаточность, которая встречается в 3-8% всех обширных резекций печени (25,93,94,97%).Истечение желчи  и печеночная фистула встречается приблизительно у 4% из всех больных  (25,93). Периферический абсцессы встречаются в 2-10% (25,87,91,93,94). Значительные кровотечения являются редкими (1-3%) но они являются частой причиной послеоперационной смертности. При обширных резекциях печени среднее пребывание а госптале , по  данным высококвалифицированных в области печеночной хирургии центров, составляет менее чем 2 недели. В 100 случаях  операции, включая 52 резекции трех сегментов  произведенных в последнее время в Memorial Sloan Kettering Center средняя  пребывание на койке составило 13 дней и повторная госпитализация потребовалась только в 4х случаях.

Отдаленные результаты.

 По данным ретроспективного материала  значительной группы госпиталей включающих  859 больных подвергнутых потенциально радикальной резекции печени за период с 1948 по 1985г (Hughes с соавт.1995г) фактическая 5 летняя выживаемость составила 33%, однако  больные умершие в послеоперационном периоде  были исключены из анализа. Эти публикации  отражают доккументированный опыт других данных литературы. Так фактическая 5-летняя выживаемостьот 25 до 37% и средняя продолжительность жизни от 28 до 35 месяцев после резекции печени приводится и ожидается по данным больших материалов (94,95), Некоторые исследования  дают несколько лучшие результаты, которые достигают 51% пятилетней выживаемости  при средней продолжительности жизни от 26  до 59 месяцев (99-102).

Результаты достаточно представительных исследований отдаленных исходов  резекций печени  по поводу метастазов колоректального рака представлены в табл.4. Трехлетняя выживаемость составила около 40% и 5 летяяя между 25-40%.  Наиболее длительные сроки представлены Memorial Soan-Kettering Cancer Center. Представлен анализ 400 больных подвергнутых резекции с 1985 по 1991г. Общая 5-летняя выживаемость составила 38%, но  выживших без рецидивов и метастазов было только половина от этого числа ( неопубликованные ) .

Прогностические особенности.

Если исключить послеоперационную смертность , то 90% умирают от рецидива заболевания. Поэтому очень важно  тщательное изучение  факторов прогноза которые дают  возможность увеличить выживаемость  среди  оперированных за счет тщательного отбора больных для операции. Отсюда , если будут определены факторы благоприятного прогноза  операции может быть назначена только больным с лучшим шансом выжиисвания.

В благоприятные прогностические особенности могут быть включены факторы связанные с самим больным, первичной опухолью и  характером метастатического поражения.

Больные и первичная опухоль.

Прогностические особенности связаны с возрастом , полом больного стадией первичной опухоли без  относительности к отдаленным метастазам, гистологической формой, локализацией опухоли  и ее размерами (таб.4).

Возраст. Только в одной работе  (90) имеются данные об относительности между возрастом больного  и выживаемостью после резекции печени. Больные старше 70 лет имеют значительно худшую  выживаемость чем молодые. Так как  большинство  смертей обусловлено прогрессированием процесса вне зависимости от возраста то  только исследования на больших материалах, могут позволить  достоверные доказательства связи между выживаемостью и смертностью от причин не связанных с раком.

Пол. Исследования Mayo Clinic (10)  показало  , что женщины имеют лучший прогноз, но полученные различия находятся на краю достоверности и в последних исследованиях, проведенных в том же учреждении, оказались не существенными (103). Doci с соавт. (94) также нашел значительно лучший прогноз  у женщин по сранению с мужчинами (40 против 23%) по данным пятилетней выживаемости (Р-0,026) хотя Vogt с соавт. (104) и Nakamura  с соавт.(104) это не подтвердили.

Стадия первичной опухоли. Имеются публикации  указывающие на неблагоприятную связь между метастазами в лимфоузлы первичной опухоли и выживаемостью больных. Hughes  с соавт. (90,106)  представили данные  5летней выживаемости  - 47% при  отсутствии метастазов в лимфоузлы и 23% при  поражении лимфоузлов. В других публикациях  эти различия в 5летней выживаемости  составляют между 10 и 20% (94) . Хотя  и  имеются свидетельсва взаимодествия  между стадией и  выживаемостью  больных, действительные различия  не представляются  достаточно значительными чтобы предшествовать резекции печени у бошльных с более распространенной первичной опухолью включая и таковых с метастазами в лимфоузлы.

Гистологическая форма первичной опухоли. Гистологическая форма первичной опухоли не имеет связи с прогнозом (107), хотя в одной публикации отмечается , что  высокая степень гистологической структуры  ассоциируется с худшим прогнозом (25).

Локализация. Опухоли локализованные в ободочной кишке, особеннов сигмовидной  и нисходящей дают лучшие прогнозы после резекции печени , чем опухоли прямой и других отделов толстой кишки (95). Но это не находят существенным в других публикациях (25,88,108,109).

Метастазы в печень.

Значительно число особенности  касающихся собственно метастазов в печень было исследовано  в отношении влияния их на прогноз ( Табл.4). В чило этих факторов входят клинически проявления  (сиптомы и признаки) биохимические исследования, синхронность или метахронность  метастазов и временной интервал между первичным диагнозом и  появлением метахронных метастазов.  К другим важным изученным фактором относится являются метастазы одиночными или множественными, число метастазов, размеры,  гистологическое строение, их локализация,  распределение множественных метастазов, наличие или отсутствие других  метастазов в окружающих тканях, размеры печеночных поражений,  пораженность околопеченочных лимфоузлов и , наконец, наличие или отсутствие  внепеченочных поражений. В дополнение - уровень CEA и DNA ploid были проверены.

Клинические проявления. Прогностически существенно менее благоприятны больные у которых  выявляются симптомы метастазов  в печень и ли их признаки при исследованиях или  отклонениях печеночных энзимов по сравнению с больными у которых метастазы выявляются случайно во время операции или только  при  определении повышенного уровня CEA или при выявлении изменений при  рутинных обследованиях (2,90,106). Отсюда распространенный процесс , который проявляется симптомами или легко определяемыми  изменениями печеночных энзимов имеют худший прогноз даже если  и выполнена радикальная  резекция печени.

Синхронные и метахронные поражения. Имеется  мало данных которые показывали бы , что временной интервал  между выявлением первичной и метастатической опухолью определяет различие в выживаемости больных , некоторые исследования  демонстрируют лучший прогноз у больных  с метахронными метастазами, но только в том случае, когда интервал между  выявление опухоли и выявлением метастазов  достаточно продолжительный. Hughes. C  соавт. (90) не нашел никагого различия в  выживаемости между больными у которых период между  выявлением первичной опухоли и метастазов составляет от 1 месяца до 1 года. Однако у больных  с диагностическим интервалом  составляющим по меньшей мере 1 год наблюдалась существенно  более высокая 5летняя выживаемость  (42% против 24% P<0,01) после резекции печени. В других исследованиях  также отмечается лучший прогноз у больных  с метахронными метастазами (2,25).

Число и размеры метастазов. Хотя в некоторых исследованиях (90,110) отмечается , что больные  с крупными метастазами имеют  худший прогноз, чем больные  с мелкими метастазами, имеются работы  отрицающие эти выводы (25,88,89,107). Различия в выживаемости между больными  с крупными  и  мелкими метастазами не на столько велики, чтобы оказать влияние на решение хирурга оперировать или не оперировать  больного.

Имеется связь между числом метастазов и выживаемостью больных в случае если больные  имеют менее трех метастазов и в другой группе  четыре и более метастазов.  Hughes  с соавт. (90) показал более низкую 5-летнюю выживаемость  больных у больных имевших 3 и более метастаза. Rosen с соавт. (2)  продемонстрировал тенденцию выживаемости  не  только у больных  с двумя и тремя метастазами  но также у больных с четырьмя и более  метастазами по сравнению с больными с  единичными метастазами. Однако Scheelle с соавт. (25) и  Doci с соавт. (94). Не нашли  никакого свидетельства  связи между числом метастазов и выживаемостью. Но хирурги неохотно берутся оперировать больных с четырьмя и более метастазами.

Наличие узлов  вокруг крупного  крупного метастаза является плохим прогностиическим  признаком.  Сателитные поражения  составляющие два и более узелка расположенных  непосредственно возле главного узла указывают на  внутрипеченочную опухолевую диссеменацию. В исследовании Scheele с соавт.  (25) 5 летняя выживаемость  составила 17%  в группе с сателитными узлами и 45% без сателитного поражения. Аналогичные данные представили  Rosen с соавт. (2) которые показали 5-летнюю выживаемость  - 30%  при солитарных метастазах, 18% при  множественных метастазах и 11% при наличии сателитных поражений (P=0,005).

Распространенность поражения печени и распределение метастазов  ,как уже указывалось выше, касаясь размера  и числа поражений, что обширное  распространение опухоли в печени является  противопоказанием для операции на печени.  Eckberg  с соавт. (107) сообщил о 5летней выживаемости  22%  среди больных у которых было поражено 25%  печени, в  сравнении с больными имевшими поражение от 25 до 50% ткани печени из которых 5летняя выживаемость составила  только 9%. Подобные результаты представлены  Doci с соавт. (94). И неи в одном  исследовании не приведены прожившие 5 лет, когда  поражение печени превышало 50%. 

Расположение метастазов в печени не коррелирует  с выживаемостью больных. В некоторых работах показано, что  у больных с множественными метастазами прогноз хуже если  метастазы поражают обе доли по сравнению с больными у которых поражена одна доля (107) в то-же время  в других такое различие в выживаемости не находят ( 25,90,110). Поражение лимфоузлов и внепеченочные метастазы . Вовлечени в процесс портальных, парапанкреатических  и чревных лимфоузлов является  убедительным свидетельством безперспективности операции (2,106,107) . Из 24 бошльных  с поражением портальных и чревных  лимфоузлов по данным Hughes  с соавт. (90) ни один не прожил 5 лет и на материале  Rosen с соавт. (2) из 9 оперированных ни оин не прожил более 3,5 лет. Внепеченочные метастазы  даже удаленные вместе с метастазами в печень  дают значительные неблагоприятные воздействия (86,87,111).

Можно выделить особую группу больных  с внепеченочными метастазами, это  достаточно ограничена группа молодых больных которых можно подвергнуть операции, это больные с  резектабельными легочными и печеночными метастазами  и достаточно устойчивым течением процесса как в печени так и в легком. Изучение резектабельных  легочных метастазов, котрые ограничены только легкими, показываю , что в этих случаях можно ожидать 5-летнюю выживаемость в 20% (112) . Эти данные и способствуют попыткам резекции метастазов  ограниченных легкими и печенью . Однако Rosen  с соавт. (3) не наблюдал ни одного длительно живущего больного с сопутствующими метастазами в легкие и ,фактически, ни одного  длительно живущего с множественными  метастазами других локализаций или  внепеченочных поражений (удаленных во всех случаях).

Wagner  с соавт (19) что  при легочных метастазах выявленных одновременно  с метастазами  в печень, выживаемость определялась главным образом размерами поражения печени. Таким образом, наличие внепеченочных метастазов  является относительным противопоказанием  для резекции печени даже если выявленная опухоль может быть удалена.

Однако в  недавнем сообщении о 10 больных у которых были иссчены метастазы в легкие и печень покаало, что  средняя  продолжительност жизни после резекции превышала 2 года (113). Но это это конечно была  тщательно отобранная группа больных. Мы в настоящее время считаем, что больным с  резектабельным поражением печени  и легкого, у которых оба поражения остаются  достаточно устойчевыми в течении 3-6 месяцев и не  появились новые метастазы, может быть  предложено иссечение оеих метастазов.  Мелкие паренхиматозные и субплевральные метастазы , которые  часто выявляются на КТ должны иссекаться  путем эндоскопической торакотомии  до проведения резекции печени. Во многих случаях можно ожидать успеха.

Имеется определение касающееся данных одновременной резекции локальных поражений. Особенно необходима предосторожность  в отношении интерпритации печеночных поражений проастающих в соседние органы. Кажущееся явное прорастание в диафрагму редко подтверждается гистологически и в таких случаях поэтому не  должно быть никаких колебаний в необходимости резекции  прилежащих тканей диафрагмы. Исследование приведенное  Weinbren  соавт. (114) показало, что у больных у которых опухоль представлялась явно прорастающей диафрагму и у которых  прилежащая диафрагма была иссечена вместе с метастазом в печень редко отмечалось прорастание опухоли , в большинстве случаев  утолщенная Глиссонова капсула  оказывалась барьером на пути распространения опухоли .

Особенности рецидивирования процесса после резекции метастазов в печень

Большинство больных выживших после резекции печени умирает от рецидивирования процесса, что указывает на то , что  невыявленные во время операции очаги являются причиной смерти. Наиболе частым местом рецидива процесса является печень или легки (табл.7).  Печень является местом рецидивировиня в 45-75% случаев после резекции ее (96,107,116-118). Мало исследований было посвящено изучению возможного влияния адьювантной химиотерапии на снижение рецидивов после резекции печени.

Адъювантная химиотерапия после резекции печени

Пока не было публикаций исследований об адъювантной системной химиотерапии после полного удаления метастазов в печень. Данные  ретроспективных исследований сомнительны. Четыре значительные исследования о резекции печени рассматривали эффект адъювантной химиотерапии . В двух исследованиях из Memorial Slou-Kettering Cancer Center представленных  Butler с соавт. (88) и Fortner с с оавт (87)  улучшены и выживаемость больных не была связана с адъювантной химиотерапией.

В работе опубликованной  Jwatsuki  с соавт. (101) 22 больных получавших адъювантную химиотерапию имели  статистически значимую более высокую выживаемость по сравнению с 38 больными которые не подвергались адъювантной химиотерапии. Hughes с соавт. Представили сводный материал 24 учреждений  и показали, что больные которые получали химиотерапию после операции имели лучшую общую выживаемость  (90,98). Различия представленные  в этих исследованиях достаочно малы. Более того  была представлена недостаточная детализация материала которая позволила бысудить о сравниваемости материалов. К настоящему времени  полезность использования  послеопреационой химиотерапии после резекции  колоректальных метастазов в печень остается  неоднозначной . Стандартное лечение после полной метастазов в настоящее аремя  может рассматриваться только как наблюдение, особенно у больных которые получают адъювантную терапию по поводу первичсной опухоли до операции.

Так как печень является наиболе частым  местом возникновения рецидива после резекции печени  и может быть единственным местом рецидива до 40% случаев (91) теоретически привлекательным является проведение регионарной печеночной химиотерапии в плане адъювантной химиотерапии. Действительно  рандомезированные исследования показали  высокий уровень реакции  опухоли при регионнальной химиотерапии использовавшийся для лечения  иноперабельных метастазов в печень колоректального рака (119-124).

В четырех проспективных исследованиях  изучалась регионарная адъювантная химиотерапия . Patt с соавт. (125) сообщил о 20 больных  которые были подвергнуты полной  успешной резекции печени  после печеночной артериальной  инфузионной химиотерапии с использованием  митомицина С и флуороцила. Средняя продолижтельность  этих 20 больных  составила 51 месяц. Исследователи в этом случае использовали чрз кожную технику для установления  печеночно-артериального инфузионного катетера. Как  описана ниже такая техника связана со  значительно более высокой частотой  осложнений, чем хирургически имплантируемые  катетеры и подкожные  нагнетатели (pump) системной подачи. Осложнения связанные  с этим лечением подавляют  энтузиазм исследовтелей в в дальнейших настойчивых поисках  совершенствования этой методики.

В исследовании Elias с соавт. 12 больных получали инфузию 5-Fu в портальную вену, в порядке адъювантной химиотерапии  хирургической резекции печеночной опухоли (126). Авторы использовали хирургически установленных катетер , который был выведен наружу  и соединен наружным насосом. Механические проблемы также возникаю в этих  исследованиях, включая нарушение  перфузии,инфекция и тромбоз вен. Только 40 % больных  получают полный курс химиотерапии и никакой реакции опухоли не достигается.

Moria с соавт. (127) сообщил результатылечения 16 больных котрым после резекции печени проводилась внутриартерильная химиотерапия состоявшая из 5-Fu , митаицина С через подкожноимплантированый насос.  К 21 месяце средней продолжительности жизни 10 из 16 больных не  имели рецидива . Наиболее свежие опубликованные данные представлены Curleu с соавт (128) в которых больные получали еженедельно bolus  иньекции 5Fu в  имплантированный  внутриартериальный приемник после резекции печени. При средней прослеженности 33 месяца только у половины их этих больных отмечен рецидив и тлько у троих рецидив был ограничен пченью.

Эти исследования больше служили для демонстрации проблем чрескожной инфузионной катетеризации и экстрокорпоральной системного введения , чем для демонстрации эффективности  адъювантной химиотерапии. Стало ясно, что подкожно имплантированный насос  является относительным путем обеспечения региональной химиотерапии. Было бы целесообразно провести соответствующее рандомезированное исследование  GFB химиотерапии как адъювантной химиотерапии.

В одном из исследовании сделана попытка ответить на этот вопрос (129). Но к сожалению  это исследование включало небольшое число ольных (36 больных) и еще  разделенных на четыре группы, что невозможным дать определенное заключение.  Даже дольные с солитарными метастазами  были разделены на 2 группы, резекция  толькои и резекция с последующей печеночной артериальной  инфузионной (ПАИ) терапией. Ни у одного из 5 больных адъювантной ПАИ химиотерапией не печеночный рецидив. 

Двадцать пять больных с множественными метастазами были рандомизированы на резекцию и адъювантную ПАИ  и только ПАИ.  Из 10 больных    с множественными метастазами в печень лечившихся резекция и ПАИ ни у одного рецидив не был первым, хотя никто не может  на основании этого наблюдения прийти к выводу , что адъювантная ПАИ после резекции печени имеет благоприятное влияние , эти данные показывают, что минимальные остатки опухоли  в печени могут контролироваться ПАИ. В настоящее время проводится два рандомизированных проспективных  исследования направленных на выяснения потенциальной эффективности адъювантной химиотерапии после резекции печени .

ECOG межгоспитальные иссделования состоит в рандомизированном наблюдении за больными подвергшимися адъювантной химиотерапии и печеночной внутриартериальной химиотерапии.  В Memorial Slou-Kettering Cancer Center  больные рандомизированы на получающих системную химиотерапию с или без печеночной внутриартериальной химиотерапией.

Повторные резекции по поводу рецедива после резекции печени.

Как уже отмечалось выше  наиболее частым местом рецидива после резекции метастазов в печень колоректального рака, является печень и некотрые из этих больных могут стать кандидатами для последующей резекции (130,131). Вместе с успехами в освоени операций на печени  возрастает число публикаций анализирующих целесообразность повторных резекций как метода лечения печеночных рецидивов. Хотя опубликованно уже по меньше мере 10 исследований по результатам печеночной хирургии в этой области (Суммированы в табл.8) которые  доказывают целесообразность резекции  рецидивов в печени, ни одна их этих работ не является убедителной  (88,91,119,130-133). 

Все  располагают малым числом больных ( в среднем 10). И бльшинство материала собрано за  длительный период времени ( в среднем 15 лет). Данные  опыта клиник в  резекции рецидива печеночных метастазов показываю, что повторные резекции достаточно безопасны (88,91,118,130-133).  Среди 146 больных собранных в табл. 8  было только четыре в послеопреационном периоде  при послеопреационной смертности 3%.  Недавно опубликованные наши данные 25 повторных операций  послеопреационная смертность составила 28%  среди которых основными были , нагноение раны- две, один внутрибрюшной абсцесс, один плевральный выпот, сердечная недостаточность , один случай бактеримии  неустановленного происхождения. Среднее пребывание больного на койке при повторных резекциях составила 14 дней (134).

Данные смертности и частоты осложнений сравнимы с аналогичными данными при первых резекциях печени по поводу метастазов (29,90,135). Следует почеркнуть , что  все данные о повторных печеночных резекциях опубликаванных к  настоящему времени  являются ретроспективными по своему характеру и  базирутся на строго отобранном контингенте.

КРУПНЫМ ПЛАНОМ

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

диарея онкологических больных. причины, классификация, методы лечения.

Сообщения о распространенности и тяжести диареи весьма различаются.

Подробнее...

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Операция обычно является основой лечения ректального рака, если, конечно, опухоль не распространяется на отдаленные органы.

Подробнее...

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

то, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

Спроси своего врача о колоректальном раке!

Подробнее...

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей ...

Подробнее...

Анальный рак

анальный рак

Анальный рак возникает, когда нормальные клетки ануса начинают трансформироваться и расти бесконтрольно, формируя массу называющуюся опухолью. Опухоль ануса может быть доброкачественной ...

Подробнее...

Рак печени. Причины и лечебная тактика

рак печени. причины и лечебная тактика

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли встречаются редко, обычно не беспокоят больных и обнаруживаются случайно.

Подробнее...

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака и смертности от него, сложное и дорогостоящее лечение, недостаточно ...

Подробнее...

Рак пищевода – заболевание, при котором  злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

рак пищевода – заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Пищевод представляет собой полую мышечную трубку, по  которой пища ...

Подробнее...

Информация о колоректальном раке

информация о колоректальном раке

Колоректальный рак это рак ободочной кишки (colon) и/или прямой кишки (rectum), которые являются частью пищеварительной системы. Пищеварительная система ...

Подробнее...

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака ...

Подробнее...

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Методы лечения рака прямой кишки и прогноз заболевания зависят от степени распространения опухоли ...

Подробнее...

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Анальный канал является концевым отделом прямой кишки и пищеварительного ...

Подробнее...

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Основной и наиболее эффективный метод в лечении рака ободочной кишки - ...

Подробнее...

Создание: SetupSite.ru

Аркадий Геннадьевич Малихов
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
отделения онкопроктологии ГУ Российского Онкологического
Научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН
Тел.: 8 (903) 6788088, Е-mail: malikhoff@mail.ru