Главная страница Контактные данные онколога Частые вопросы Публикации
 
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина


ФГБУ "Российский Онкологический Научный Центр им.Н.Н.Блохина" РАМН



Подробнее о центре

Использование предоперационной радиотерапии


Обоснование.

Этот систематический обзор с мета-анализом был разработан для оценки данных литературы и разработки рекомендаций в отношении использования предоперационной радиотерапии в лечении больных резектабельным раком прямой кишки.

Методы.

Произведено систематическое исследование Medline, Cancerlit и базы данных библиотеки Cochrane, а также абстрактов, опубликованных в ежегодных изданиях Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO), а также Американского Общества Терапевтической Радиологии и Онкологии (ASTRO). Существенные статьи были проверены четырьмя членами группы по исследованию гастроинтестинального рака, после чего абстракты этих докладов были исследованы дополнительно.

Результаты.

Было получено два мета-анализа предоперационной лучевой терапии против хирургического лечения, 19 исследований, сравнивающих предоперационную радиотерапию с последующей операцией с исключительно хирургическим лечением, а также 5 исследований, которые сравнивают предоперационную радиотерапию с альтернативными методами лечения. Рандомизированные исследования показывают, что предоперационная радиотерапия с последующей операцией значительно эффективнее чем просто операция предотвращает развитие локального рецидива у больных с резектабельным раком прямой кишки и может увеличивать выживаемость. Одиночные хирургические исследования, использующие мезоректумэктомию, показали схожие результаты в отношении локального рецидива.

Заключение.

Для пациентов с клинически резектабельным раком прямой кишки мы заключили что:

Предоперационная лучевая терапия является приемлемой альтернативой для прежде практикуемой послеоперационной лучевой терапии для пациентов со стадиями II и III резектабельного рака прямой кишки.

Как предоперационная, так и послеоперационная лучевая терапия снижает частоту локального рецидивирования, но не улучшает выживаемость, также как и послеоперационная радиотерапия с химиотерапией. Таким образом, если используется предоперационная лучевая терапия, химиотерапия должна применяться послеоперационно, по крайней мере у пациентов с III стадией заболевания.

Аденокарцинома прямой кишки распространенное заболевание, которое развивается на последних 15 см толстой кишки, большая часть внешней поверхности которой не покрыта брюшиной, а окружена жировой клетчаткой. Резекция прямой кишки и окружающей клетчатки излечивает около 50% пациентов. Остальная половина в конечном итоге умирает от заболевания. Неудача хирургического метода связана с отдаленными невидимыми микрометастазами, а также неполной резекцией. Частота локального рецидивирования возрастает, а выживаемость снижается в случае прорастания опухолью кишечной стенки и распространения на региональные лимфатические узлы (1). Эти прогностические факторы формируют основу для системы стадирования TNM.

Тщательное иссечение периректальных тканей en bloc с тотальной мезоректэктомией (ТМЭ) уменьшает локальное рецидивирование (2). Предоперационная и послеоперационная радиотерапия (ЛТ) также используется для уменьшения локального рецидивирования, которое сопровождается тазовой болью и кишечной непроходимостью, и снижения диссеминации опухоли из места локализации, таким образом улучшая выживаемость. Другие задачи ЛТ состоят в превращении неоперабельной опухоли в операбельную, сохранении анального сфинктера и предотвращении колостомы (3). Преимущества и недостатки предоперационной и послеоперационной ЛТ хорошо описаны (3). Главное преимущество послеоперационной ЛТ состоит в том, что она предлагается только пациентам с риском развития рецидива на основании хорошо изученных прогностических факторов (патологические стадии II и III (В2 и С)). Основные стимулы к применению предоперационной ЛТ возникают из множества перспектив. Биологически, опухоль с ненарушенной циркуляцией и оксигенацией имеет больше шансов подвергнуться полному лучевому воздействию. Более того, опухоль уменьшается в размерах, а окружающие ткани стерилизуются от опухолевых клеток, что уменьшает опухолевую диссеминацию и способствует лучшим результатам хирургического лечения. Гораздо более практический стимул это возможность применения равно эффективного предоперационного пятидневного курса крупнофракционной ЛТ вместо 25 – 30-тидневного курса стандартной послеоперационной ЛТ.

Другое практическое руководство DSG впервые разработанное в 1997 году и дополненное в 2001 году рассматривало эффект применения послеоперационной ЛТ и/или химиотерапии у больных с резектабельным раком прямой кишки II/III стадии (4). Это руководство рекомендовало комбинированное использование предоперационного облучения и химиотерапии как наиболее предпочтительного лечения при резектабельном раке прямой кишки II и III стадий. Это комбинированное лечение улучшило частоту локального рецидивирования на 50% и выживаемость на 42%. То же самое руководство не одобряло адъювантное применение ЛТ в монорежиме, так как она только уменьшала частоту локального рецидивирования. В настоящем докладе мы сначала рассматривали только влиянии предоперационной ЛТ на частоту локального рецидивирования и выживаемость. В последующем мы включили обсуждение предоперационной ЛТ в сравнении с послеоперационной ЛТ комбинированной с химиотерапией. В этом докладе не обсуждается применение предоперационной ЛТ для перевода местнораспространенного, первично неоперабельного рака в операбельный случай для проведения сфинктеросохраняющего лечения или для отсрочки необходимости колостомии.

Методы.

Это практическое руководство было разработано Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative (CCOPGI) с использованием методологии Practice Guidelines Development Cycle (5). Доказательства были отобраны и исследованы четырьмя членами CCOPGI и др. Это практическое руководство является удобным и современным источником лучших доказательств для предоперационной ЛТ при клиничепски резектабельном раке прямой кишки, разработанным путем систематизированных исследований.

Доклад предназначен для развития доказательной медицины.

Критерии отбора исследований.

Исследования ЛТ при резектабельном раке прямой кишки характеризуются множественными методологическими проблемами так как комбинируются два метода (ЛТ и операция) для влияния на гетерогенную популяцию (различные состояния и стадии рака прямой кишки) для достижения нескольких целей (снижение стадии, увеличение резектабельности, уменьшения местного и, возможно, отдаленного рецидивирования а увеличения выживаемости). Cummings (6) детализировал многие из слабых мест исказивших прошлые исследования, включая недостатки планирования исследования, критерии пригодности, стандартизацию лечения и доклад результатов. Мы приняли эти замечания для разработки стандартных критериев отбора исследований предоперационной ЛТ рака прямой кишки. Исследования были включены в систематизированный обзор, только если они отвечали следующим критериям:

Пациенты случайным образом отбирались для предоперационной ЛТ или хирургического лечения или альтернативного лечения.

1. Исследуемая популяция была четко определена. Исследования предпочтительно включали только карциному прямой кишки, определяемую как опухоль расположенную в пределах 15 см от зубчатой линии или анальной воронки при сигмоскопии, или ректосигмоидные опухоли. Проводился скрининг пациентов на наличие метастазов и сопутствующие заболевания клиническими и другими методами, также проводилась оценка хирургической резектабельности.

2. Лечение было четко описано, включая дозу ЛТ, фракционирование, продолжительность, размер поля и порталы облучения. Время от облучения до операции было четко установлено. Были описаны основные хирургические принцыпы.

3. Соответствие техническим условиям лечения и наблюдения также было четко описно.

4. Исход лечения определялся по общей выживаемости и/или локальному рецидивированию. Другие результаты лечения такие как снижение стадии (уменьшение части случаев со стадией III) и резектабельность (полная и радикальная), учитывались по позможности.

Синтез доказательств

Исследования предоперационной ЛТ против хирургического метода были объединены при использовании Review Manager 4.2.1. доступной через Cochrane Collaboration. Общая заболеваемость, локальный рецидив, резектабельность опухоли, снижение стадии опухоли и побочные эффекты были собраны в отдельном анализе для всех исследований с доступными данными. Были использованы цифры или предложения доступные в опубликованных таблицах или графиках. Все смертельные исходы на момент публикации, независимо от причины, были включены в расчет выживаемости. Пациенты с локальным рецидивом включали как неоперированные случаи, так и случаи возврата заболевания. При расчете частоты снижения стадии учитывались только оперированные пациенты. Дынные были объединены с использованием модели случайных эффектов как наиболее консервативного метода оценки эффекта. Данные были представлены как коэффициент относительного риска (RR) с 95% доверительным интервалом (CI).

Гетерогенность результатов была ожидаема ввиду различий в лечении и популяций, а также временных интервалов и географических особенностей регионов, где проводились исследования. Например, назначение ЛТ может влиять на результат. Доза ЛТ более 30 Гр считается необходимой, а тазовые поля также эффективны как расширенные поля. Более того, использование трех или более лучей при ЛТ уменьшит токсичность, а короткий срок от ЛТ до операции не показывает снижения стадии. Таким образом, эти факторы были изучены в анализе на чувствительность для того, чтобы выяснить их влияние на результат. Исходы предопределенных групп пациентов были изучены изначально с применением графического метода, описанного L’Abbe et.al и расчетом RR. Для анализа на чувствительность были использованы следующие факторы:

Лечебные эффекты:

  • Биологически эффективная доза (BED) ЛТ (менее чем 30 Гр против равной или большей чем 30 Гр). BED была рассчитана с использованием линейной квадратичной формулы.

Результаты

Результаты в литературе.

В результате поиска обнаружено 24 публикаций о проведенных исследованиях. В девятнадцати из них сравнивается ЛТ + хирургическое лечение с хирургическим лечением. В пяти исследованиях проводится сравнение ЛТ с альтернативными методами лечения. При более позднем литературном поиске обнаружено два мета-анализа предоперационной ЛТ с хирургическим лечением.

Предоперационная ЛТ в сравнении с хирургическим лечением.

Четыре из 19 исследований предоперационной ЛТ в сравнении с хирургическим лечением были исключены из обзора. Предварительные результаты одного из исследований были доложены в России (Кныш В.И., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием двух вариантов предоперационной концентрированной лучевой терапии), однако публикацию и результаты было трудно интерпретировать. Это исследование было исключено до тех пор пока не будут доступны окончательные результаты и не станет очевидным, что исследование отвечает всем требуемым критериям. В трех исследованиях отмечены грубые нарушения критериев включения в исследование. Исследование, проведенное в Memorial Hospital, включало в анализе как рандомизированных, так и нерандомизированных пациентов. (Далее перечислены другие исследования, не включенные в анализ)

Объединенные результаты исследований сравнивающих предоперационную ЛТ с хирургическим лечением.

Общая выживаемость.

Выживаемость была доложена для всех исследований за исключением одного. Данные по выживаемости только для оперированных случаев были доложены в одном исследовании. Общий коэффициент риска смерти благоприятнее при предоперационной ЛТ (RR 0,94; 95% CI, р=0,02), результаты соответствующие абсолютному риску отличаются от 4%. Отмечалась значительная гетерогенность среди исследований. Как показано на рисунке 1, наибольшая гетерогенность была отмечена в Бразильском исследовании. Улучшение выживаемости было получено только в исследованиях, использующих BED>30, однако в них обнаружена значительная гетерогенность.

Локальный рецидив.

Частота локального рецидивирования была рассчитана во всех исследованиях как число пациентов у которых невозможно было удалить опухоль, а также пациентов с возвратом заболевания после резекции. Общий коэффициент относительного риска благоприятнее при предоперационной ЛТ (RR 0,71, р=0.0025) с уменьшением абсолютного риска до 8,6% (р=0.0024). При объединении расчетов частоты локального рецидивирования среди исследований была отмечена значительная гетерогенность. Не отмечено никакого лечебного эффекта в анализах трех исследований предоперационной ЛТ, примеяющих дозы от 7,5 до 26,8 BED (р=0.58), тогда как исследования, применяющие дозы большие или равные 30 BED показали уменьшение локального рецидивирования (р=0.0011).

Резектабельность опухоли

При объединении результатов 12 исследований с участием 5.923 пациентов, не было отмечено не было отмечено значительной разницы в отношении резектабельности опухолей.

Снижение стадии

Отмечается общее значительное уменьшение в распространенности стадии III рака прямой кишки среди пациентов рандомизированных на предоперационную ЛТ по сравнению с хирургическим методом, однако отмечается значительная гетерогенность среди объединенных результатов. Ни доза радиации, ни время операции не влияло на результат.

Побочные эффекты

Предоперационная ЛТ не увеличивала значительно раннюю послеоперационную смертность (в течении 30 дней после операции) по сравнению с хирургическим методом (р=0.19). Доза радиации не результат не влияла.

Послеоперационная заболеваемость была одинакова среди исследований и обусловлена временем заживления промежностной раны и инфекцией. Результаты не различаются среди пациентов получивши большую и меньшую дозу ЛТ или откладыванием времени операции <7 или >8 дней.

Опубликованные мета-анализы

После завершения наших анализов, были опубликованы два основанных на данных летературы мета анализов исследований сравнивающих предоперационную ЛТ с хирургическим методом у пациентов с резектабельным раком прямой кишки. Camma et.al. метаанализ следует методологически нашему. В анализе, тем не менее, было также исследование подгрупп пациентов (Duke’s стадии А, В и С, а также мужской пол) и регрессивный анализ общей выживаемости (но не других результатов). Были использованы следующие регрессивные переменные: BED, стадия заболевания, мужской пол, год публикации исследования, размер исследования. Эти мета-анализы рассматривали 14 опубликованных исследований и включали VASOG-I исследование, которое было исключено в нашей работе, при этом не было включено исследование из Венгрии и исследование MRC-I с применением однофракционной ЛТ.Camma et.al. отметили значительное уменьшение общей заболеваемости при предоперационной ЛТ. В анализе подгрупп уменьшение заболеваемости отмечено среди пациентов стадии Duke’s В и С, но не стадии А. Никакой зависимости выживаемости от дозы ЛТ не было обнаружено (BED <30 или >30, р=0.53). В регрессивном анализе ни один из факторов используемых как переменные не оказывал значительного эффекта на выживаемость. Скорректированная смертность и частота локального рецидивирования также уменьшались при использовании предоперационной ЛТ, частота развития отдаленных метастазов осталась неизменной. Общая частота послеоперационныхосложнений была выше среди пациентов, получивших предоперационную ЛТ (р<0.001). 30-дневная послеоперационная болезненность значительно не отличалась среди пациентов, получивших предоперционную ЛТ и пациентов группы хирургического лечения. Camma et.al. заключили, что предоперационная ЛТ уменьшает скорректированную смертность и частично частоту локального рецидивирования, но не влияет на отдаленные метастазы. Послеоперационная болезненность не изменяется при использовании предоперационной ЛТ несмотря на высокую частоту осложнений среди пациентов.

Colorectal cancer collaboration group (CCCG) опубликовали исследования адъювантной предоперационной и послеоперационной ЛТ стартовавшие до Января 1987 года. CCCG опубликовали 19 исследований предоперационной ЛТ которые включали 5 исследований не вошедших в наш обзор; два исследования предоперационной ЛТ + послеоперционная ЛТ, одно исследование включающее пациентов с метастатической болезнью, другие комбинации ЛТ с введением 5-фторурацила и японское исследование опубликованное в 1989 году. Анализ был проведен методом log-rank на предмет общей и скорректированной смертности и на все и изолированные рецидивы. Общая частота ранней смерти составила 5,6% (стандартная ошибка ±3,3). Все рецидивы и изолированные рецидивы значительно уменьшались при предоперационной ЛТ при 5-летнем сроке наблюдения (45,9% против 52,9% и 12,5% против 22,2% соответственно) и при 10-летнем сроке (55,1% против 60,8% и 16,7% против 25,8% соответственно). Отмечена значительная гетерогенность среди 12 рассматриваемых анализов (р=0.002), которая объясняется большим эффектом ЛТ при увеличении биологически еффективной дозы (>30 Гр). Снижение частоты локального рецидивирования было пропорционально схожим при различных стадиях заболевания, и не изменялось в зависимости от пола или возраста. Мультивариантный анализ не проводился.

Предоперационная ЛТ в сравнении с альтернативными методами лечения

Предоперционная ЛТ против послеоперационной адъювантной ЛТ в случаях высокого риска.

В мультицентровом рандомизированном исследовании в Швеции пациенты с операбельным раком прямой кишки были рандомизированы для применения предоперационной ЛТ или селективной послеоперционной ЛТ в случае патологической стадии II или III. Общая выживаемость была одинаковой в обеих группах. При рассмотрении только пациентов с радикальной операцией, частота локального рецидивирования была ниже для пациентов, получивших предоперационную ЛТ (11% протии 22%, р=0.02). Послеоперационные осложнения, как ранние так и поздние, возникали значительно чаще после высокой дозы послеоперационной ЛТ. Исследователи подчеркивают, что короткий курс крупнофрационной предоперационной ЛТ предпочтительней чем стандартный курс послеоперационной ЛТ. Предоперационная ЛТ была лучше в уменьшении частоты локального рецидивирования и связана с низкой болезненностью.

Два других рандомизированных исследования выявили преимущества предоперационной ЛТ применяемой среди пациентов, которые также получили послеоперационную ЛТ при патологической стадии II или III. В исследовании Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) исследователи рандомизировали пациентов для получения 5 Гр предоперационно и давали 45 Гр послеоперационно пациентам с высоким риском. После более чем 5 лет наблюдения выживаемость и частота локального рецидивирования были схожи среди пациентов с или без предоперационной ЛТ. Доза предоперационной ЛТ в этом исследовании была слишком мала и, как показано, неэффективна. Германские исследователи выполнили похожее, но меньшее исследование с использованием высокой дозы предоперационной ЛТ. Пациенты были рандомизированы для проведения немедленной операции или для проведения ЛТ в дозе 16,5 Гр в 5 фрациях предоперационно. После операции пациенты с высоким риском локального рецидивирования (стадия Т4, R1-2 или интраоперационная перфорация опухоли) также получали 41,4 Гр если была предоперационная ЛТ или 59,8 Гр если они не получали предоперационную ЛТ. В мультивариантном анализе частоты локального рецидивирования единственной значимой переменной была стадия (UICC р=0.0003), тогда как предоперационная ЛТ и Т4 стадия не имели значимого влияния (р=0.08 и 0.07 соответственно). В подобном анализе выживаемости три переменные были значимы: возраст (р=0.0003), UICC стадия (р=0.001) и residual disease status (р=0.01). Предоперационная ЛТ не имела значимого эффекта (р=0.078). Эти исследования демонстрируют, что селективаня послеоперационная ЛТ аннулирует любой позитивный эффект предоперационной ЛТ в малой дозе.

Предоперационная ЛТ в монорежиме против ЛТ + химиотерапия (ХЛТ)

В раннем рандомизированном исследовании European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) сравнивалась предоперационная ЛТ с или без химиотерапии. Пациентам проводилась болюсная инъекция 5-фторурацила 4 дня в течение первой недели курса облучения. Исследование сопровождалось многими трудностями, при этом 27% случаев были признаны несоответствующими требованиям или неоцениваемыми. Комбинированное лечение не выявило никаких преимуществ перед ЛТ в монорежиме. Интересен тот факт, что достигнуто практически значимое уменьшение метастазов в печени у пациентов с комбинированным лечением (р=0.06).

Предоперационная ЛТ и хирургическое лечение при различных интервалах

Одно исследование французских ученых изучило, важен ли промежуток между завершением ЛТ и операцией. Операбельные пациенты с опухолями прямой кишки, доступными для пальцевого исследования (стадии T2-3NxM0) получали предоперационную ЛТ (39 Гр в 13 фракциях в течение 17 дней через 3 поля) и были рандомизированы на группу хирургического лечения после короткого (две недели) или длинного (от шести до восьми недель) интервала. Единственным значительным различием в исходах, говорящим о преимуществе длинного перед коротким интервалом, было высокое количество пациентов с клиническим ответом опухоли (частичным и полным) (53,1% против 71,7%, р=0.007) и со снижением стадии опухолевого процесса (10,3% против 26%, р=0.005). За трехлетний период наблюдения не отмечено значимой разницы в частоте локального рецидивирования и выживаемости.

КРУПНЫМ ПЛАНОМ

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

диарея онкологических больных. причины, классификация, методы лечения.

Сообщения о распространенности и тяжести диареи весьма различаются.

Подробнее...

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Операция обычно является основой лечения ректального рака, если, конечно, опухоль не распространяется на отдаленные органы.

Подробнее...

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

то, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

Спроси своего врача о колоректальном раке!

Подробнее...

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей ...

Подробнее...

Анальный рак

анальный рак

Анальный рак возникает, когда нормальные клетки ануса начинают трансформироваться и расти бесконтрольно, формируя массу называющуюся опухолью. Опухоль ануса может быть доброкачественной ...

Подробнее...

Рак печени. Причины и лечебная тактика

рак печени. причины и лечебная тактика

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли встречаются редко, обычно не беспокоят больных и обнаруживаются случайно.

Подробнее...

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака и смертности от него, сложное и дорогостоящее лечение, недостаточно ...

Подробнее...

Рак пищевода – заболевание, при котором  злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

рак пищевода – заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Пищевод представляет собой полую мышечную трубку, по  которой пища ...

Подробнее...

Информация о колоректальном раке

информация о колоректальном раке

Колоректальный рак это рак ободочной кишки (colon) и/или прямой кишки (rectum), которые являются частью пищеварительной системы. Пищеварительная система ...

Подробнее...

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака ...

Подробнее...

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Методы лечения рака прямой кишки и прогноз заболевания зависят от степени распространения опухоли ...

Подробнее...

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Анальный канал является концевым отделом прямой кишки и пищеварительного ...

Подробнее...

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Основной и наиболее эффективный метод в лечении рака ободочной кишки - ...

Подробнее...

Создание: SetupSite.ru

Аркадий Геннадьевич Малихов
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
отделения онкопроктологии ГУ Российского Онкологического
Научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН
Тел.: 8 (903) 6788088, Е-mail: malikhoff@mail.ru