Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей различных локализаций, в том числе и рака прямой кишки, являют­ся разработка и внедрение комплексных программ, направленных на улучшение отдаленных результатов лечения.

Поводом повышенного интереса к лечению данной патологии яв­ляется с одной стороны неуклонный рост заболеваемости, а с другой - отсутствие улучшения за последние десятилетия отдаленных резуль­татов хирургического лечения рака прямой кишки.

Основная причина такой ситуации - высокая частота возникнове­ния локорегионарных рецидивов рака (у 20-40 % оперированных больных) после выполнения, казалось бы, радикальных оперативных вмешательств (Б.А. Бердов с соавт., 1986; В.И. Чиссов с соавт., 1988; В.И. Кныш с соавт., 1990; Ю.А. Барсуков с соавт., 2002). Это не по­зволяет превысить показатели 5-летней выживаемости выше 55-60 % при хирургическом лечении.

Основной причиной неудовлетворительных отдаленных результа­тов лечения рака данной локализации является высокая запущенность опухолевого процесса.
Это предопределяет тесную лимфогематогенную взаимосвязь опу­холей прямой кишки с органами мочеполовой системы и обуславли­вает высокую вероятность распространения элементов опухоли на ок­ружающие органы и ткани (рис. 1-2).

В настоящее время ншрокое распространение получила Междуна­родная TNM-классификация (Tumor, Nodules, Metastases) рака пря­мой кишки, предложенная UICC, 2002 (см. 3 стр. обложки).

Символ T содержит следующие градации:

Тх - недостаточно данных дня оценки первичной опухоли. Tjs - преинвазивная карцинома (не прорастает базальную мем­брану слизистого слоя стенки кишки).
Tia- опухоль распространяется в пределах слизистой оболочки стенки кишки.
Tib - опухоль распространяется в пределах подслизистого слоя стенки кишки.
Т2 - опухоль распространяется на мышечный слой, без прорас­тания стенки кишки.
Т3 - опухоль прорастает все слои стенки кишки с распростра­нением в параректальную клетчатку, без поражения соседних органов.
Для опухолей, расположенных в верхнеампулярном и ректосигмо- идном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной), символ Т3 ха­рактеризует распространение опухоли до субсерозы (не прорастают серозную оболочку).
Т4 - опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или сероз­ную оболочку при локализации в верхнеампулярном и ректосигмо- идном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной).
Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах
Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфати­ческих узлов.
No - поражения регионарных лимфатических узлов нет. Ni - метастазы в 1-3 регионарных лимфатических узлах. N2- метастазы в 4 и более регионарных лимфатических узлах.
Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов
Мо - отдаленных метастазов нет. Мх - наличие отдаленных метастазов. Соотношение традиционного стадирования, классификации рака прямой кишки по системе TNM и модификации классификации по Dukes приведено в таблице на стр. 5.

Соотношение традиционного стадирования, классификации рака прямой кишки по системе TNM и модификации классификации по Dukes

Учитывая высокую запущенность опухолевого процесса, важней­шим стратегическим направлением онкопроктологии является разра­ботка комплексных программ, направленных на профилактику локо- регионарных рецидивов рака прямой кишки. Говоря о мерах профи­лактики локорегионарных рецидивов рака прямой кишки, необходимо остановиться на некоторых наиболее важных механизмах, которые лежат в основе их возникновения. В патогенезе развития локорегио- нальных рецидивов рака прямой кишки ведущая роль принадлежит распространению опухолевых клеток по лимфатическим коллекторам и узлам малого таза, причем, рецидивы могут возникать как из пора­женных метастазами лимфатических узлов параректальной клетчатки - лимфатических узлов Герота (мезоректума), так из лимфатических узлов малого таза - наружных, внутренних подвздошных и обтура­торных (см. рис. 2).

Лимфатические узлы параректальной клетчатки являются первым этапом метастазирования рака и подлежат удалению вместе с пара­ректальной клетчаткой (мезоректумом) при выполнении стандартных оперативных вмешательств. При этом объем удаляемой параректаль­ной клетчатки напрямую зависит от характера выполняемой операции. Так при органосохраняющих операциях, особенно при среднеампу- лярной локализации опухолевого процесса, сохраняется дистальная часть мезоректальной клетчатки (нарушение принципа тотальной ме- зоректумэктомии) с пораженными, пальпаторно не определяемыми лимфатическими узлами, которые могут служить источником возник­новения рецидивов рака. Соблюдение принципа тотальной мезорек- тумэктомии при выполнении операций на прямой кишке, особенно сфинктеросохраняющих по поводу рака средне- и нижнеампулярного отделов является обязательным условием.

Другим источником возникновения рецидивов могут служить мно­гочисленные группы лимфатических узлов малого таза (сакральные, по ход}' наружных, внутренних подвздошных сосудов), которые яв­ляются, как известно, вторым этапом метастазирования при раке пря­мой кишки. Данная группа регионарных лимфатических узлов не уда­ляется при выполнении стандартных по объему оперативных вмеша­тельств, в то время как их метастатическое поражение является одним из факторов в патогенезе образования локорегионарных рецидивов рака. Учитывая местный характер развития рецидивов рака прямой кишки, решающую роль в разработке программы по их профилактике в отделении онкопроктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина отводим лучевой терапии, которая является эффек­тивным фактором локального контроля за распространенением опухо­левого процесса. Среди различных вариантов комбинированного ле­чения рака прямой кишки по мнению ведущих экспертов ESMO (ре­комендации за 2007 год), наиболее обосновано проведение предопе­рационной лучевой терапии РОД 5 Гр до СОД 25 Гр.
Особенно этот подход оправдан при запущенных1 опухолях.

Использование неоадьювантной лучевой терапии на опухоль пре­дотвращает интраоперационную лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток и уничтожает клинически неопределяемые микро- метастазы в лимфатических узлах малого таза (вдоль подвздошных сосудов, в обтураторной ямке, пресакральные см. рис. 2), которые, как уже говорилось выше, не подлежат удалению при выполнении стан­дартных хирургических вмешательств.

При этом СОД облучения должна составлять не менее 40 изоГр при различных режимах фракционирования, а объем облучения дол­жен включать все регионарные лимфатические узлы - как первого, так и второго этапов потенциального метастазирования.

Тем не менее в ряде клинических наблюдений (М.А. Зыбина, 1980; С.В. Канаев, З.В. Фролова, 1984; Б. А. Бердов с соавт., 1986; З.В. Фролова, 1988; В.И. Чиссов с соавт., 1998), используемая в предоперационном периоде доза лучевой терапии обладает явно недостаточным канперо- цидным воздействием. Особенно это касается радиорезистентных ги- поксических клеток - как первичной опухоли, так и метастазов в регио­нарных лимфатических узлах.

Поэтому поиск программ улучшения результатов комбинированно­го лечения рака прямой кишки должен быть направлен не на наращи­вание поглощенной суммарной очаговой дозы излучения, а на повы­шение эффективности лучевого компонента за счет усиления избира­тельного повреждения фракции радиорезистентных гипоксических опухолевых клеток.
Одним из перспективных способов преодоления радиорезистент­ности в процессе лучевой терапии является использование радиомо­дификаторов, которые обеспечивают избирательное повышение ра­диочувствительности опухолевых клеток.
К числу таких радиомодификаторов относятся:

1. гипертермия (ГТ),

2. искусственная гипергликемия (ИГ),

3. электронно-акцепторные соединения (ЭАС),

4. некоторые химиопрепараты.

'К запущенным формам рака прямой кишки относятся опухоли, прорастающие все слои стенки органа с распространением на жировую клетчатку, без поражения соседних органов и отдален­ных метастазов (T3N0M0) и опухоли любой степени инвазии, кроме Т4, с метастазами в регионар­ных лимфатических узлах (T2.3N1.2M0).
Радиорезистентность злокачественных опухолей в значительной степени определяется наличи­ем в них фракций гипоксических клеток, возникающих из-за неполноценности системы микро­циркуляции новообразований и обладающих повышенной устойчивостью к действию ионизи­рующей радиации.
Механизмы действия СВЧ-гииертермии как радиосенсибилизатора гипоксических фракций опухолевых клеток

1. Инактивация процессов репарации сублетальных и потенци­ально летальных пострадиационных повреждений;

2. Прямое термическое воздействие на гипоксические клетки опухоли;

3. Патологически измененные сосуды, в опухолевой ткани за счет несовершенного мышечного слоя, не обеспечивают адек- ватную терморегуляцию, что приводит к перегреванию опухо­ли и нарушению рН среды в кислую сторону;

4. Перевод клеток опухолей в радиочувствительные фазы Gi_2 и М клеточного цикла, в основном - за счет уменьшения коли­чества клеток, находящихся в радиорезистентной S-фазе.

Однако применение одного радиомодификатора в сочетании с луче­вой терапией не всегда эффективно из-за невозможности достижения необходимого уровня радиосенсибилизации для всего пула опухолевых клеток. Поэтому дальнейшие перспективы повышения эффективности комбинированного метода лечения связаны, по нашему мнению, с соз­данием и реализацией программы полирадиомодификации с включе­нием в схему неоадъювантной лучевой терапии двух и более радиомо- дифицирующих агентов.

Как следует из данного определения, основной целью программы полирадиомодификации является улучшение отдаленных результатов комбинированного метода лечения за счет повышения эффективности предоперационной лучевой терапии.

Применение подобных программ в схемах комбинированного ле­чения операбельного рака прямой кишки не имеет аналогов в клини­ческой онкопроктологии. Поэтом}' первоначально необходимо было оценить эффективность предоперационной лучевой терапии в моно­режиме и возможности улучшения результатов комбинированного лечения в сочетании с одним радиомодификатором. С этой целью в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН созданы два протокола проспектив­ных рандомизированных исследований.

Согласно первому (рис. 3), из 670 включенных больных операбель­ным раком прямой кишки, 275 проведена предоперационная ЛТ, 395 выполнено только оперативное вмешательство.

Анализ эффективности лечения (хирургическое или комбиниро­ванное) двух групп больных позволил установить достоверное увели­чение показателей пяти- и десятилетней безрецидивной выживаемо­сти за счет включения предоперационной лучевой терапии (рис. 4).

Представленные данные свидетельствуют о статистически значи­мом улучшении показателей безрецидивной выживаемости при пяти- (на 13,9%) и десятилетнем (на 12,7%) сроках наблюдения.
Это стало возможно при использовании комбинированной терапии, за счет которой достигается достоверное снижение частоты локоре­гионарных рецидивов с 13,7±1,7% (у 54 из 395 больных) при хирурги­ческом лечении (рис. 5а) до 8,7± 1,7 % (у 24 из 275) при комбиниро­ванном, при этом тенденция к уменьшению частоты рецидивов на­блюдалось на протяжении всех 5 лет наблюдения (рис. 56).
Частота возникновения отдаленных метастазов достоверно не раз­личалась: 15,2±1,2% при хирургическом лечении и 12,6±1,4% при комбинированном.

Анализ эффективности лечения с учетом основных факторов мест­ного распространения опухолевого процесса, среди которых домини­рующее положение занимает стадия опухолевого процесса, позволил установить, что при локализованных формах рака прямой кишки (T2N0Mo) лучевая терапия достоверно улучшает показатели безреци­дивной выживаемости (рис. 6а). Улучшение отдаленных результатов при первой стадии (T2NoMo) происходит за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов (рис. 66).

При опухолях, прорастающих все слои стенки прямой кишки без ме­тастатического поражения регионарных лимфатических узлов (T3N0Mo), также получено улучшение показателей безрецидивной выживаемости (рис. 7а) за счет достоверного уменьшения частоты локорегионарных рецидивов (рис. 76). Частота же отдаленных метастазов при этом су­щественно не меняется.

При раке прямой кишки с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов (T2-3N1.2M0) достигается достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов в 2,4 раза, а частота появления отдаленных метастазов остается достаточно высокой (рис. 8а). Однако это не привело к достоверному улучшению показателей безрецидивной выживаемости (рис. 86).

По нашему мнению наиболее эффективным методом лечения рака прямой кишки стадий T2N0Mo и T3N0M0 является крупнофракционная неоадьювантная лучевая терапия, позволяющая:

1. повысить абластичность оперативных вмешательств;

2. снизить частот}' рецидивов рака;

3. увеличить безрецидивную выживаемость больных.

Другим важным фактором, влияющим на показатели опухолевой
прогрессии, является локализация опухоли в прямой кишке. Проведе­но изучение эффективности комбинированного метода лечения в

зависимости от уровня расположения опухоли в кишке. Получены сле­дующие данные:
При верхнеампулярной локализации опухоли применение неоадъ- ювантной лучевой терапии не оказало влияния на показатель общей и безрецидивной выживаемости (рис. 9а-б).
При среднеампулярной локализации опухоли предоперационная ЛТ позволяет существенно повысить общую и безрецидивную выживае­мость (рис. 10а-б) за счет снижения частоты рецидивов рака (рис. 11). Улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения свя­зано с достоверным снижением частоты локорегионарных рецидивов, особенно при запущенных (T3N0M0; T2.3N1.2M0) формах рака (рис. 12). Наиболее агрессивным течением отличаются опухоли нижнеампуляр- нош отдела прямой кишки. В этих случаях возможности хирургиче­ского лечения крайне ограничены и его результаты крайне неблаго­приятны. Попытки улучшить их, используя неоадъювантную JIT при комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки, не привели к достоверному повышению общей и безрецидив­ной выживаемости (рис.13а-б).

Не отмечено достоверного снижения частоты возникновения локо­регионарных рецидивов и отдаленных метастазов при комбинирован­ном лечении нижнеампулярного рака прямой кишки, (рис. 14а). Лишь при локализованных1 формах рака нижнеампулярного отдела прямой кишки (T2N0Mo) получено достоверное снижение частоты возникно­вения локорегионарных рецидивов (рис. 146).

На основании анализа результатов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина создан алгоритм выбора метода лечения больных операбельным раком пря­мой кишки:
При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе до­пустимо использование хирургического метода лечения. При локализации опухоли в среднеампулярном отделе ком­бинированное лечение является методом выбора, особенно при планировании органосохраняющих операций, у боль­ных, страдающих запущенным раком прямой кишки. При локализации рака в нижнеампулярном отделе комби­нированный метод лечения с использованием предопера­ционной ЛТ не имеет преимуществ по сравнению с хирур­гическим. Лишь при локализованных формах нижнеампу­лярного отдела прямой кишки (T2N0Mo) достигается сниже­ние частоты рецидивов.

К локализованным формам рака прямой кишки относятся опухоли, не прорастающие стенки органа, без поражения метастазами регионарных лимфатических узлов (T2NoMo).

Отсутствие улучшения результатов лечения больных при пораже­нии метастазами регионарных лимфатических узлов и при локализа­ции рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки свидетельствует, скорее всего, о недостаточном канцероцидном воздействии JIT на опухоль, особенно на радиорезистентные гипоксические клетки.

Дальнейшие успехи в улучшении результатов JIT, а, следовательно, и в комбинированном лечении этого заболевания связаны с разработ­кой методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток.

Наиболее перспективно использование в качестве радиосенсибили­затора гипоксических опухолевых клеток локальной электромагнит­ной СВЧ-гипертермии.
На этом основании в 1984 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была создана программа комбинированного лечения рака прямой кишки с включением в схему предоперационной лучевой терапии радиосенси­билизатора гипоксической фракции опухолевых клеток - внутриполо- стной СВЧ-гипертермии (рис. 15).

В исследование включено 224 пациента, страдающих раком пря­мой кишки, которым в схеме предоперационного облучения была ис­пользована внутриполостная СВЧ-гипертермия.
Внутриполостная СВЧ-гипертермия осуществлялась на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» и проводилась на 3; 4 и 5 сеансах предоперационной лучевой терапии с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц в течение 60 мин при достижении температуры в опухоли 43,5-44,0 °С.

Формирование протокола подразумевало включение пациентов с локализацией опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки, что обусловлено техническими возможностями (длиной антен­ны) при проведении внутрнполостной локальной СВЧ-гипертермии.

Полученные результаты использования термолучевого компонента в программе комбинированного лечения рака дистальных1 отделов прямой кишки свидетельствуют о достоверном повышении безреци­дивной выживаемости - на 20,6% по сравнению с чисто хирургиче­ским и на 9,9% по сравнению с ЛТ (рис. 166) за счет снижения часто­ты локорегионарных рецидивов.

Так при использовании предоперационной термолучевой терапии у больных с дистальной локализацией опухолевого процесса частота локорегионарных рецидивов составила 4,5±1,4% (у 10 пациентов из 224), что было достоверно ниже, чем при хирургическом лечении 16,3±2,2% (у 45 из 277), или при использовании предоперационной JIT в монорежиме, 9,6±2,1% (у 19 из 198 больных, (рис. 16а).
'К раку дистальных отделов прямой кишки относятся опухоли средне- и нижнеампуярной лока­лизации.

Частота же отдаленного метастазпрованпя среди больных трех групп достоверно не отличалась - 7,2% при хирургическом, 9,6% при комби­нированном лечении с монолучевой и 8,4% при термолучевой терапии.
С учетом стадии опухолевого процесса было показано, что при ло­кализованных стадиях (T2NoMo) термолучевая терапия не приводит к существенному повышению показателей безрецидивной выживаемо­сти (рис. 17).

При опухолевых процессах стадий T3N0Mo средне- и нижнеампу- лярной локализации получено достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости на 19,5% по сравнению с хирургиче­ской группой больных (рис. 18а) за счет снижения (в 3,7 раза) частоты локорегионарных рецидивов рака (рис. 186).

При опухолевых процессах с локализацией в средне- и нижнеам­пулярном отделе прямой кишки с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (T2.3Ni.2M0) также получено достоверное улуч­шение безрецидивной выживаемости при термолучевой терапии на 17,3 %, по сравнению с хирургической группой (рис. 19а) за счет дос­товерного снижения (в 6,9% раза) частоты локорегионарных рециди­вов рака (рис. 196). Полученные данные свидетельствуют: локальная СВЧ-гипертермия является мощным радиосенсибилизирующим фак­тором, позволяющим значительно повысить эффективность ионизи­рующего излучения.
Данные о глубине лучевого патоморфоза клеток опухоли после ис­пользования локальной СВЧ-гипертермии, представленные на рис. 20, подтверждают наши выводы, что при использовании термолучевого компонента в программе комбинированного лечения лучевой пато- морфоз III степени выявляется почти в два с половиной раза чаще, чем при проведении предоперационной лучевой терапии в монорежиме (15,2 и 4,2% случаев соответственно). В группе больных, в клетках опухолей которых определялся лучевой патоморфоз III степени (рис. 21), не было выявлено в течение пятилетнего срока наблюдения ни одного рецидива рака.

Полученные данные свидетельствуют о существенной взаимосвязи между частотой возникновения рецидивов и степенью лучевого по­вреждения опухоли.
Результаты комбинированного лечения пациентов, включенных в протоколы проведенных нами рандомизированных исследований, да­ют основание считать, что основным методом лечения рака прямой кишки является комбинированный, включающий использование предоперационной крупнофракционной лучевой терапии, а при лока­лизации опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах - неоадъю- вантную ЛТ в сочетании с локальной внутриректальной СВЧ-гипер- термией. Причем при последнем варианте получены наилучшие ре­зультаты по показателям безрецидивной выживаемости - 64,9 против 55,0% - при только предоперационном облучении.

Тем не менее, у 4,5% пациентов после использования неоадью- вантной термолучевой терапии в программе комбинированного лече­ния возникают локорегионарные рецидивы рака, что может свиде­тельствовать о недостаточном радиосенсибилизирующем воздействии локальной СВЧ-гипертермии на наиболее радиорезистентные гипок- сические опухолевые клетки. Улучшить отдаленные результаты лече­ния возможно за счет программы полирадиомодификации.

Основополагающим моментом является выбор второго радиомо- дифицирующего агента, который был бы разрешен для клинического применения, обладал необходимым уровнем радиосесибилизации, а также при совместном применении с другими радиомодификаторами оказывал синергическое воздействие. Немаловажным фактором явля­ется экономическая доступность и простота применения того или ино­го препарата.

Радиомодифицирутощими агентами, отвечающими данным требо­ваниям, являются электроноакцепторные соединения (ЭАС) - в част­ности, метронидазол (С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004), а также некоторые химиотерапевтические препараты (5-фторурацил, препара­ты платины).
Основные механизмы действия метронидазола как ЭАС1:

1. радиационно-химический - «фиксация» лучевых повреждений ДНК за счет высокого сродства МЗ к электрону («быстрый» механизм радиосенсибилизации);

2. цитотоксический - избирательная гибель радиорезистентных, гипоксических клеток («медленный» механизм радиосенсиби­лизации);

3. биохимический («медленный» механизм радиосенсибилиза- ции);

4. блокирование процессов репарации сублетальных и потенци­ально летальных повреждений опухолевых клеток.

Метронидазол (МЗ) - препарат, используя который в качестве ра­диосенсибилизатора гипоксических фракций опухолевых клеток, уда­ется достоверно улучшить результаты лучевого лечения при целом ряде злокачественных новообразований.

Пути введения метронидазола как ЭАС при опухолях прямой кишки:

1. пероральный;

2. комбинированный 1/3 per os + 2/3 per rectum;

3. паратуморальный (инъекционный);

4. аппликационный (салфетки «Колетекс»).

Однако ни один из используемых способов подведения МЗ не мо­жет обеспечить длительной экспозиции препарата в опухоли из-за
'И.И. Пелевина с соавт, 1984

быстрой элиминации ЭАС из опухолевой ткани, в то время как для реализации основных механизмов действия ЭАС (радиосенсибилиза­ция, хемосенеибилизация и цитотоксичность) необходим длительный контакт с клетками опухоли (И.И. Пелевина с соавт., 1984). Из-за вы­сокой нейротоксичности метронидазола и быстрой элиминации его из опухоли интерес к применению МЗ как радиомодификатора в послед­ние годы значительно снизился.

В клинике совместно с сотрудниками ООО «НПО "Колетекс"», Москва (Н.Д. Олтаржевская с соавт.) был предложен принципиально новый подход к непосредственной доставке радиосенсибилизирую- щих доз метронидазола к опухоли, который заключается в аппликаци­онном способе подведения МЗ (per rectum) в составе полимерной ком­позиции (патент РФ № 2007139304 от 24.10.2007 г. «Способ созда­ния композиции для доставки лекарственного препарата в полос­ти организма при заболеваниях»).

Композитная смесь содержит Метронидазол, в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па*С, ДМСО в соотношении масс-% 12-22: 4 -6: 2 и Н20. Пролонгация всасывания метронидазола происходит за счет набухания и биодеструкции поли­мерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удоб­ную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а со­держащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровото­чивость и ускоряют регенерацию тканей.

Для обоснования включения МЗ в схему неоадьювантной лучевой терапии проведено количественное изучение препарата в тканях опу­холи в зависимости от: концентрации МЗ в составе композиции в до­зах 6; 8; 10 г/м2 и экспозиции композиции в прямой кишке (1-10 ч).

Спектрофотометрически изучено 165 образцов тканей при различ­ной концентрации МЗ и экспозиции. При концентрации МЗ (рис. 22), составляющей 6; 8 и 10 г/м2 поверхности тела в полимерной компози­ции с экспозицией в прямой кишке 3 ч, достигается необходимая ра- диосенсибилизирующая концентрация МЗ в опухоли (150-200 мкг/г).

Однако через 3 ч необходимая радиосенсибилизирующая концен­трация МЗ в опухоли сохраняется лишь при концентрации его в поли­мерной композиции из расчета 10 г/м2 поверхности тела и сохраняется в течение 7-8 часов.

Это позволяет блокировать восстановление сублетальных и потен­циально летальных лучевых повреждений опухолевых клеток (С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004).

Исходя из полученных данных, в РОНЦ им. Н.И.Блохина РАМН создана программа с включением в схему предоперационного облуче­ния двух радиосенсибилизаторов гипокеической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола (ЭАС), вводимо­го внутриректально, в составе полимерной композиции (патент РФ № 2234318 МПК А61 К31/41. 2004 г. «Способ лечения рака прямой кишки»). Обоснованием сочетанного применения локальной СВЧ- гипертермии и ЭАС послужили данные о синергизме процессов радио­сенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при их со­вместном применении.

С учетом общего состояния больных созданы два варианта полира- диомодификации в программе комбинированного (рис. 23) лечения ра­ка прямой кишки. Методика "жесткого" режима программы полира- диомодификации заключается в двукратном внутриректальном подве­дении полимерной композиции (на 3 и 5 сеансах лучевой терапии), со­держащей МЗ в дозе 10 г/м2 поверхности тела (в среднем от 18 до 22 г МЗ), с экспозицией ее в прямой кишке в течение пяти часов с после­дующим проведением сеанса лучевой терапии и внутриректальной СВЧ-гипертермии. 'Щадящий" режим предполагает однократное под­ведение полимерной композиции с МЗ в сочетании с локальной внут- риполостной СВЧ-гипертермией.

С целью уменьшения общетоксических проявлений метронидазола разработана сопроводительная терапия (рис. 24): Показания к проведению полирадиомодификации в комбиниро­ванном лечении рака прямой кишки:

1. Аденокарциномы ампулярного отдела прямой кишки II-III ста­дий.

2. Отсутствие опухолевого стеноза (просвет не менее 1 см для выполнения внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии).

3. Общее состояние больного по шкале ECOG — не менее 2.

4. Возраст до 70 лет.

5. Отсутствие предшествующей химио- , иммуно-, лучевой или гормональной терапии.

П роти во показ ан ия:

1. Наличие отдаленных метастазов.

2. Другие онкологические заболевания (ПМЗО).

3. Аутоиммунные заболевания.

4. Активные системные инфекции, включая ВИЧ, гепатиты В и С; выраженная патология сердечно-сосудистой системы (сер­дечная недостаточность ФК II-III, любая стенокардия, ин­фаркт миокарда в течение 1 года до включения, неконтроли­руемая гипертония, тяжелая аритмия), неврологические и пси­хические нарушения в анамнезе, декомпенсированный сахар­ный диабет и др.

При выборе других радиомодулирующих агентов было обращено внимание на то, что химические соединения разных классов усилива­ют радиационное повреждение ДНК опухолевой клеток и тем самым повышают эффективность радиотерапии опухолей, т.е. выступают как радиосенсибилизаторы. Такими химиотерапевтическими препаратами, активными при этой форме опухолей, являются антиметаболиты из группы фторпроизводных пиримидина .

Однако сами по себе химиотерапевтические препараты этой группы обладают относительно невысокой противоопухолевой активностью, что не позволяет рассчитывать на получение достаточно выраженного ра- диосенсибилизирующего эффекта. Усилить радиосенсибилизирутощий эффект, как было показано в экспериментальных работах, возможно, на­пример, при совместном применении 5-фторурацила и ЭАС (метронида­зол). Для снижения токсичности использован 5-фторурацил в перораль- ной неактивной форме (Капецитабин; Xeloda), превращающейся в 5- фторурацил преимущественно в опухоли посредством тимидинфосфори- лазы, (ТФ) с минимальной его концентрацией в плазме. Суточная доза Капецитабина, используемая в качестве радиосенсибилизатора, составля­ет 1500 мг/м при приеме per os во время предоперационной лучевой те­рапии (дни 1-5 х 2 раза с интервалом 12 часов, вместе с пищей). Преимущества Капецитабина как радиосенсибилизатора:

1. Препарат позволяет избежать критической токсичности (гема­тологической, гастроинтестинальной).

2. Лучевая терапия повышает концентрацию ТФ в тканях опухо­ли, тем самым эффективность препарата возрастает.

3. Противоопухолевая активность препарата не уступает таковой 5-фторурацила в режиме длительных инфузий.

4. Таблетированная форма удобна для использования.

5. В условиях применения ЭАС, в частности, Метронидазола, усиливается канцероцидный эффект лекарственных (противо­опухолевых) препаратов - эффект хемосенсибилизации (И.И. Пелевина с соавт., 1984).

Последний тезис стал базой для создания новой двухкомпонентной программы полирадиомодификации с использованием ежедневного приема Капецитабина на фоне двукратного подведения к опухоли Мет­ронидазола в процессе неоадъювантной ЛТ (патент РФ № 2311909 от 10.12.2007 г. «Способ лечения рака прямой кишки»). Этот вариант комбинированного лечения применяется в случаях, когда использование локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии невозможно (рис. 25 А) (верхнеампулярные локализации и стенозирующие опухоли).

Для пациентов с опухолями дистальной локализации (средне- и нижнеампулярный отделы прямой кишки) при отсутствии опухолевого стеноза разработана программа полирадиомодификации с включением в схему лувчевой терапии всех трех радиомодификаторов - внутрипо- лостной локальной СВЧ-гипертермии, электронакцепторного соеди­нения Метронидазола в полимерной композиции и перорального при­ема Кселоды (капецитабина).

Таким образом, с учетом локализации опухолевого процесса и тех­нических возможностей (при наличии аппаратуры для проведения СВЧ-гипертермии) созданы двух- и трехкомпонентные варианты про­граммы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака пря­мой кишки, основанные на усилении канцероцидного лучевого воздей­ствия на опухоль. Последнее достигается путем потенцирования радио- сенсибилизирутощих эффектов, получаемых при совместном примене­нии локальной СВЧ-гипертермии, электроноакцепторного соединения Метронидазола, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенеибилизирующих эффектов), и радио­сенсибилизацию при пероральном использовании Кселоды (капецита­бина). Методика трехкомпонентной программы полирадиомодифика­ции в программе комбинированного лечения рака прямой кишки пред­ставлена на рис. 25Б.

Эффективность программы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки
Эффективность программы полирадиомодификации в комбиниро­ванном лечении больных раком прямой кишки оценена по частоте возникновения различных видов токсичности, показателям лучевого патоморфоза, частоте возникновения рецидивов и метастазов и безре­цидивной выживаемости больных.

В программу комбинированного лечения с включением в схему предоперационной лучевой терапии двух (локальная СВЧ-гипетермия и внутриректальное подведение полимерной композиции с метронида- золом) и трех радиомодификаторов (локальная СВЧ-гипетермия, внут­риректальное подведение полимерной композиции с Метронидазолом и Капецитабином) включено 202 пациента.
У большинства - 145 (71,2%) диагностированы запущенные формы рака прямой кишки (ТзМоМоДг-з^.гМо)- У 189 (93,6%) - опухоли лока­лизовались в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.
Токсические проявления и степень их тяжести оценены в соответ­ствии с общепринятыми критериями токсичности Национального Ин­ститута Рака США (NTC-NCIC; v 3.0, 2006), согласно которым у 56 (27,7%) из 202 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представле­ны на рис. 26.

Как видно из рис. 26 нейротоксичность наблюдалась у 29 (14,4%) из 202 больных, гаетроинтестинальная - у 18 (8,9%) пациентов; гепатоток- сичность - у 7 (3,5%); кожная - у 2 (1,1%) больных. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) при одновременном примене­нии предоперационной ЛТ и радиомодификаторов не зарегистрирова­на ни у одного пациента.
Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального Института Рака США (NTC-NCIC; л 3.0, 2006) выделяют IV степени тяжести токсичности.
Так, проявления, ограничивающиеся жалобами пациентов или на­рушениями, не влияющими на качество жизни, соответствуют легкой (I) степени тяжести.
При объективных нарушениях, ухудшающих функцию, но не влияющих на ежедневную активность больных, диагностируют уме­ренную (II) степень токсичности.
Тяжелые объективные расстройства, нарушающие и функцию, и ежедневную активность пациентов, соответствуют тяжелой (III) и крайне тяжелой (IV) степеням токсичности (рис. 27).
Как видно из представленных данных при использовании програм­мы полирадиомодификации ни у одного пациента не наблюдалось крайне тяжелая, т.е. IV степень токсичности.
III (тяжелая) степень токсичности диагностирована у 20 (9,9%) из 202 больных, в связи с чем второе введение полимерной композиции было отменено. Из этих 20 пациентов наиболее часто (у 16 больных) наблюдалась нейротоксичность тяжелой степени, которая проявлялась головной болью, головокружением и частой рвотой (от 6 до 10 раз), у 2 пациентов гастроинтестинальная токсичность (диарея до 10 раз в сутки), по одном}' случаю тяжелая степень проявилась в виде гепато- токсичности и выраженной кожной реакцией.

1. (умеренная ) степень токсичности- развилась у 15 (7,4%) из 202 пациентов. У 8 больных отмечена нейротоксичность, у 3 - гастроин­тестинальная, что, однако не помешало провести лечение в полном объеме. Еще у 4 больных развилась гепатотоксичность II степени, ко­торая проявилась повышением биохимических показателей крови (ЩФ, трансаминаз, билирубина), нормализовавшиеся через 1-2 дня после отмены второго введения композитной смеси.

I (легкая) степень токсичности развилась у 21 (10,3%) пациента, у 5 - нейротоксичность, у 13 - гастроинтестинальная токсичность, у 2 больных - гепатотоксичность и у 1 кожная реакция легкой степени.
Таким образом, изучение переносимости двух и трехкомпонентной программ полирадиомодификации с внутриректальным подведении полимерной композиции, содержащей метронидазол, позволило уста­новить, что в результате возникшей токсичности, несмотря на прове­дение сопроводительной терапии, у 23 (11,4%) из 202 больных приме­нено лишь однократное внутриректальное введение полимерной ком­позиции. Остальным 179 (88,6%) пациентам на фоне использования адекватной сопроводительной терапии удалось провести двукратное внутриректальное введение полимерной композиции, избежав выра­женной токсичности. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства.

Оценка лучевого повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лучевого патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г. А. Лавниковой 1976; J.Dworak, 1997.
Согласно этим авторам выделено 4 степени лучевых повреждений:

I степень - сохраняется тот же тип гистологического строения опухоли и взаимоотношение между паренхимой и стромой, отмечается незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли;
П степень - примерно 1/3 часть клеток опухоли находится в состоянии некро­за и дистрофии, отмечается очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стро- мы, частично отсутствует эпителиальная выстилка в атипичных железах;

1. степень - 2/3 части клеток опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, паренхима опухоли в виде единичных островков среди некроза и фиброза ткани, резкая анаплазия и полиморфизм раковых клеток;

2. степень - характерно замещение некротгоированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротиче­ские изменения.

Изучение глубины лучевого патоморфоза после различных вариан­тов комбинированного лечения с использованием неоадьювантнош компонента проведено 297 больным, из них 154 - с использованием программы полирадиомодификации.

В расчет принималась лишь изменения в опухоли, соответствую­щие II и III степени лучевого повреждения.
Проведенный анализ показал, что при использовании одной луче­вой терапии в схеме неоадьювантной лучевой терапии показатели II и III степени лучевого повреждения выявляются лишь в 14,5% наблю­дений, в то время как при термолучевом компоненте - уже в 60,8% наблюдений, а при использовании программы полирадиомодифика­ции - в 75% наблюдений.
Показатели глубины лучевого патоморфоза с учетом вариантов ле­чения представлены на рис. 28. Как видно из представленных данных нашей клиники, использование радиомодификаторов в схемах лучево­го лечения приводит к повышению показатели как II, так и III степени лучевого повреждения.

Так при использовании термолучевой терапии II степень пато­морфоза достигается в 45,6% (у 21 из 46 пациентов), а при полиради- модификации - 54,6% (у 84 из 154 больных).
III степень лучевого патоморфоза при использовании программы полирадиомодификации в комбинированном лечении больных раком прямой кишки также удалось достичь в 20,4% (у 31 из 154) наблюде­ниях, по сравнению с группами термолучевой терапии (15,2%) и луче­вой терапии в монорежиме (4,2%; рис. 28).

Анализ показателей глубины лучевого патоморфоза клеток опухо­ли в зависимости от вариантов полирадиомодификации позволил уста­новить следующее (рис. 29).
Использование трех радиомодификаторов позволяет увеличить лу­чевое повреждение опухоли как II степени до 56% (у 47 из 84 боль­ных), по сравнению с использованием двух радиомодификаторов (44,1%), так и III степени лучевого патоморфоза до 58,8% (у 18 из 31 пациента), по сравнению с двумя радио модификаторами - 41,9%.

Другим определяющим моментом, влияющим (помимо поглощен­ной дозы) на показатели лучевого патоморфоза, является интервал времени между окончанием лучевой терапии и оперативным вмеша­тельством - с удлинением интервала усиливаются лучевые поврежде­ния в опухоли т.е. реализуется эффект лучевого воздействия.

С этих позиций проведено изучение глубины лучевого поврежде­ния в опухоли при использовании двух и трех компонентной про­граммы полирадиомодификации в зависимости от интервала времени между окончанием лучевой терапии и оперативным вмешательством. Данные о взаимосвязи глубины лучевого повреждения опухоли с ин­тервалом времени после окончания лучевой терапии представлены на рис. ЗОА-Б.

Как видно из данных, представленных на рис. 30а, на первой неде­ле при трехкомпонентной программе полирадиомодификации на 11,9% увеличивается глубина лучевого повреждения II степени, в то время как на 2-3 неделе различий не выявлено.

В группе больных (рис. 306) с использованием трех радиомодифи­каторов и интервалом времени между окончанием лучевого лечения и операцией 2-3 недели, патоморфоз III степени достигнут в 48,3% на­блюдений, т.е почти у каждого второго больного (у 15 из 31), тогда как при использовании двух радио модификаторов - лишь в 29,1% на­блюдений (у 9 из 31).
Таким образом, увеличение интервала времени после лучевой те­рапии (до 2-3 нед.) и усиление канцероцидного воздействия на опу­холь путем использования трех радиомодулирующих агентов вызыва­ет значительное повреждение опухолевой ткани, повышая абластику хирургических вмешательств.

Показатель частоты возникновения локорегионарных рецидивов точно отражает радикальность выполнения оперативных вмеша­тельств, что в известной мере определяется двумя принципиальными положениями: полнотой соблюдения принципов онкологического ра­дикализма и строгим учетом биологических особенностей опухоли данной локализации.
Причем, если соблюдение первого положения является целиком пререгативой оперирующего хирурга и определяется его опытом и профессионализмом, реализация второго постулата зависит от струк- турнобиологических особенностей самой опухоли и её взаимоотно­шений с окружающими органами и тканями.

К таким биологическим особенностям аденогенного рака прямой кишки, как известно, относятся: способность лимфогенной и гемато­генной диссеминации, инвазивный рост и невозможность визуализи­ровать степень распространения опухолевого процесса по лимфатиче­ским путям.

Анализ отдаленных результатов

Так, при применении в комбинированном лечении с использовани­ем двух и трех радиомодификаторов в схеме комбинированного лече­ния достоверно удалось повысить показатель трехлетней безрецидив­ной выживаемости до 97,3%, по сравнению с группой больных, полу­чавших предоперационную термолучевую терапию - 75%, только лу­чевую терапию - 72%, и группы пациентов после чисто хирургическо­го лечения - 58% (рис. 31).

Улучшение трехлетних результатов лечения при использовании программы полирадиомодификации достигнуто за счет достоверного снижения частоты (рис. 32) локорегионарных рецидивов до 0,5% (у 1 из 202 больных), что достоверно меньше, чем в группе пациентов после только хирургического лечения - 13,7+1,7% (у 54 из 395).

Достоверные различия получены и по сравнению с группой боль­ных, получивших предоперационную ЛТ в монорежиме - 9,6±2,1% (19 из 198 больных) и с группой пациентов, которым использовали тер­молучевой компонент (рис. 32), - 4,5± 1,4% (10 пациентов из 224).

Отмечено также значительное уменьшение частоты отдаленного ме- тастазирования в группе больных, лечившихся с применением полира- димодификации - 1,7% (3 из 202 пациентов) по сравнению с таковыми группы хирургического лечения - 7,2% и с таковыми группы примене­ния предоперационной лучевой терапии - 9,6%; при термолучевой те­рапии - 6,4% (рис. 32).

Стадия опухолевого процесса определяет отдаленные результаты лечения. Особенно оправдано использование программы полирадио­модификации в комбинированном лечении больных с наиболее агрес­сивными (запущенными) формами рака прямой кишки (T3N0M0; T2-3N1.2 Mo), при которых отмечено достоверное снижение частоты ло­корегионарных рецидивов (до 0,7%) и отдаленных метастазов (до 1,7%), по сравнению с группами больных, получавших комбиниро­ванное и хирургическое лечение рака прямой кишки (рис. 33).

При наиболее прогностически неблагоприятных формах рака пря­мой кишки (локализация опухоли в дистальных отделах) трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, которым использова­на разработанная программа полирадиомодификации, была достовер­но выше - 96,8% по сравнению с таковой группы хирургического лече­ния - 58.0% и с результатами в группах предоперационной лучевой и термолучевой терапии (72,0 и 75,0% соответственно). Такое улучшение отдаленных результатов лечения достигнуто за счет достоверного сни­жения частоты локорегиональных рецидивов рака до 0,6%; частота от­даленного метастазирования уменьшилась до 1,8% (рис. 34).

Таким образом, разработанная программа неоадьювантной лучевой терапии с одновременным использованием нескольких радиомодули- рующих агентов обладает мощным канцероцидным воздействием на опухоль, предотвращая развитие рецидивов рака и уменьшая лимфо- гемато генную диссеминацию опухолевых клеток.

При этом, повышая абластику, показания к выполнению сфинкте- росохраняющих операций, особенно при запущенных формах и при дистальных локализациях опухолей прямой кишки расширяются.
Так, среди 141 пациента, включенного в программу полирадиомо­дификации, которым были выполнены сфинктеросохраняющие опе­рации, не выявлено ни одного с локорегинарными рецидивами рака прямой кишки (рис 35.)

Полученные данные дают основание к научно обоснованному рас­ширению показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций при запущенном опухолевом процессе в условиях созданной про­граммы полирадиомодификации.

Существуют ли перспективы дальнейшего совершенствование про­граммы полирадиомодификацни в комбинированном лечении рака пря­мой кишки? Как свидетельствует проведенный нами анализ, результаты созданных программ полирадиомодификацни напрямую коррелируют с количеством используемых радиомодификаторов в схеме неоадьювант- ной лучевой терапии. Так, при трехкомпонентном варианте полирадио- модификации в схеме комбинированного лечения ни у одного из 89 па­циентов в течение трехлетнего срока наблюдения не было выявлено ре­цидивов и метастазов рака, по сравнению с двухкомпонентной програм­мой, при которой из 113 пациентов у одного диагностирован рецидив и (0,8%), и у трех выявлены отдаленные метастазы (2,6%). Полученные данные позволяют утверждать, что применение двух радиомодификато­ров не всегда оказывается эффективным за счет невозможности дости­жения необходимого уровня радиосенсибилизации в опухоли. Отсюда становится понятно, что перспективы дальнейшего совершенствования программы полирадиомодификацни находятся в диапазоне создания многокомпонентных программ (использование трех и более компонен­тов) в схеме комбинированного и комплексного лечения. Другим на­правлением совершенствования программы полирадиомодификацни яв­ляется повышение эффективности отдельных радиомодифицирующих компонентов лучевого воздействия в программе комбинированного ле­чения рака данной локализации.

В частности в этом направлении при двухкомпонентной программе полирадиомодификацни обосновано повысить эффективность именно лекарственного компонента для усиления системного воздействия на
диссемннированные опухолевые клетки и снижения частоты гематоген­ных метастазов. Необходимость усиления системного лекарственного воздействия обусловлено тем, что эффективность препарата Капецита­бина (Кселоды), используемого в данной программе лечения, напрямую зависит от экспрессии фермента ТФ в опухоли (при его отсутствии или низкой концентрации не происходит преобразование его в 5-фторурацил) и, кроме того, используется радиосенсибилизирующая доза Капецитаби­на (половина лечебной дозы), что явно недостаточно для профилактики гематогенного метастазирования.

Исходя из этого нами разработана программа трехкомпонентной про­граммы полирадиомодификации (патент РФ № 2008120585 от 26052008 г. «Способ лечения рака прямой кишки».) с внутриректальным адресным подведением к опухоли лечебной доз 5-фторзфацила (500 мг/м2) в соста­ве созданной полимерной композиции. Таким образом новый вариант трехкомпонентной программы полирадиомодификации состоит из пяти­дневного курса лучевой терапии разовой дозой 5 Гр до СОД=25 Гр, еже­дневного внутриполостного подведения 5-фторурацила (500 мг/м ) в со­ставе полимерной композиции, тремя сеансами внутриполостной СВЧ- гипертермии и двукратным внутриректальным подведением элек- тронно-акцепторного соединения Метронидазола также в составе по­лимерной композиции. У 18 больных с дистальной локализацией за­пущенных форм рака прямой кишки проведено лечение по данной программе полирадиомодификации в схеме комбинированного лече­ния. Хорошая переносимость данной методики лечения, простота внутриректального подведения радиомодификаторов и отсутствие ре­цидивов и метастазов в течение первого года дают основания надеять­ся на ее перспективность и существенное улучшения отдаленных ре­зультатов лечения данного тяжелого контингента больных.

1 Мишенью фторпиримидиновых препаратов является фермент тимидилатсинтетаза (ТС), кото­рый является ключевым звеном в механизме гибели опухолевой клетки. К фторпиримидиновым