Главная страница Контактные данные онколога Частые вопросы Публикации
 
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина
 
Российский Онкологический Научный центр им.Н.Н.Блохина


ФГБУ "Российский Онкологический Научный Центр им.Н.Н.Блохина" РАМН



Подробнее о центре

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей различных локализаций, в том числе и рака прямой кишки, являют­ся разработка и внедрение комплексных программ, направленных на улучшение отдаленных результатов лечения.

Поводом повышенного интереса к лечению данной патологии яв­ляется с одной стороны неуклонный рост заболеваемости, а с другой - отсутствие улучшения за последние десятилетия отдаленных резуль­татов хирургического лечения рака прямой кишки.

Основная причина такой ситуации - высокая частота возникнове­ния локорегионарных рецидивов рака (у 20-40 % оперированных больных) после выполнения, казалось бы, радикальных оперативных вмешательств (Б.А. Бердов с соавт., 1986; В.И. Чиссов с соавт., 1988; В.И. Кныш с соавт., 1990; Ю.А. Барсуков с соавт., 2002). Это не по­зволяет превысить показатели 5-летней выживаемости выше 55-60 % при хирургическом лечении.

Основной причиной неудовлетворительных отдаленных результа­тов лечения рака данной локализации является высокая запущенность опухолевого процесса.
Это предопределяет тесную лимфогематогенную взаимосвязь опу­холей прямой кишки с органами мочеполовой системы и обуславли­вает высокую вероятность распространения элементов опухоли на ок­ружающие органы и ткани (рис. 1-2).

В настоящее время ншрокое распространение получила Междуна­родная TNM-классификация (Tumor, Nodules, Metastases) рака пря­мой кишки, предложенная UICC, 2002 (см. 3 стр. обложки).

Если Вам удалось обнаружить необходимую информацию по раку прямой кишки в данной статье, рекомендуем посетить страницу: Материалы по теме: "Рак прямой кишки"

Символ T содержит следующие градации:

Тх - недостаточно данных дня оценки первичной опухоли. Tjs - преинвазивная карцинома (не прорастает базальную мем­брану слизистого слоя стенки кишки).
Tia- опухоль распространяется в пределах слизистой оболочки стенки кишки.
Tib - опухоль распространяется в пределах подслизистого слоя стенки кишки.
Т2 - опухоль распространяется на мышечный слой, без прорас­тания стенки кишки.
Т3 - опухоль прорастает все слои стенки кишки с распростра­нением в параректальную клетчатку, без поражения соседних органов.
Для опухолей, расположенных в верхнеампулярном и ректосигмо- идном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной), символ Т3 ха­рактеризует распространение опухоли до субсерозы (не прорастают серозную оболочку).
Т4 - опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или сероз­ную оболочку при локализации в верхнеампулярном и ректосигмо- идном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной).
Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах
Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфати­ческих узлов.
No - поражения регионарных лимфатических узлов нет. Ni - метастазы в 1-3 регионарных лимфатических узлах. N2- метастазы в 4 и более регионарных лимфатических узлах.
Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов
Мо - отдаленных метастазов нет. Мх - наличие отдаленных метастазов. Соотношение традиционного стадирования, классификации рака прямой кишки по системе TNM и модификации классификации по Dukes приведено в таблице на стр. 5.

Соотношение традиционного стадирования, классификации рака прямой кишки по системе TNM и модификации классификации по Dukes

 

Система TNM (UICC, 2002)

Классификация Dukes (модиф. Astler-Coller 2002)

Традиционное стадирование

Первичная опухоль

Регионарные лимфоузлы

Отдаленные метастазы

Стадия 0

Tis

n0

Mo

-

Стадия I

Ti Т2

No No

Mo Mo

A Bi

Стадия II

 

 

 

 

IIA

Т3

n0

M0

B2

IIB

т4

No

Mo

B3

Стадия III

 

 

 

 

IIIA

Ti-2

N:

 

Q

IIIB

Т3-4

N1

Mo

c2

IIIC

Любая Т

n2

 

c3

Стадия IV

Любая Т

Любая n

Mi

D

Учитывая высокую запущенность опухолевого процесса, важней­шим стратегическим направлением онкопроктологии является разра­ботка комплексных программ, направленных на профилактику локо- регионарных рецидивов рака прямой кишки. Говоря о мерах профи­лактики локорегионарных рецидивов рака прямой кишки, необходимо остановиться на некоторых наиболее важных механизмах, которые лежат в основе их возникновения. В патогенезе развития локорегио- нальных рецидивов рака прямой кишки ведущая роль принадлежит распространению опухолевых клеток по лимфатическим коллекторам и узлам малого таза, причем, рецидивы могут возникать как из пора­женных метастазами лимфатических узлов параректальной клетчатки - лимфатических узлов Герота (мезоректума), так из лимфатических узлов малого таза - наружных, внутренних подвздошных и обтура­торных (см. рис. 2).

Лимфатические узлы параректальной клетчатки являются первым этапом метастазирования рака и подлежат удалению вместе с пара­ректальной клетчаткой (мезоректумом) при выполнении стандартных оперативных вмешательств. При этом объем удаляемой параректаль­ной клетчатки напрямую зависит от характера выполняемой операции. Так при органосохраняющих операциях, особенно при среднеампу- лярной локализации опухолевого процесса, сохраняется дистальная часть мезоректальной клетчатки (нарушение принципа тотальной ме- зоректумэктомии) с пораженными, пальпаторно не определяемыми лимфатическими узлами, которые могут служить источником возник­новения рецидивов рака. Соблюдение принципа тотальной мезорек- тумэктомии при выполнении операций на прямой кишке, особенно сфинктеросохраняющих по поводу рака средне- и нижнеампулярного отделов является обязательным условием.

Другим источником возникновения рецидивов могут служить мно­гочисленные группы лимфатических узлов малого таза (сакральные, по ход}' наружных, внутренних подвздошных сосудов), которые яв­ляются, как известно, вторым этапом метастазирования при раке пря­мой кишки. Данная группа регионарных лимфатических узлов не уда­ляется при выполнении стандартных по объему оперативных вмеша­тельств, в то время как их метастатическое поражение является одним из факторов в патогенезе образования локорегионарных рецидивов рака. Учитывая местный характер развития рецидивов рака прямой кишки, решающую роль в разработке программы по их профилактике в отделении онкопроктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина отводим лучевой терапии, которая является эффек­тивным фактором локального контроля за распространенением опухо­левого процесса. Среди различных вариантов комбинированного ле­чения рака прямой кишки по мнению ведущих экспертов ESMO (ре­комендации за 2007 год), наиболее обосновано проведение предопе­рационной лучевой терапии РОД 5 Гр до СОД 25 Гр.
Особенно этот подход оправдан при запущенных1 опухолях.

Использование неоадьювантной лучевой терапии на опухоль пре­дотвращает интраоперационную лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток и уничтожает клинически неопределяемые микро- метастазы в лимфатических узлах малого таза (вдоль подвздошных сосудов, в обтураторной ямке, пресакральные см. рис. 2), которые, как уже говорилось выше, не подлежат удалению при выполнении стан­дартных хирургических вмешательств.

При этом СОД облучения должна составлять не менее 40 изоГр при различных режимах фракционирования, а объем облучения дол­жен включать все регионарные лимфатические узлы - как первого, так и второго этапов потенциального метастазирования.

Тем не менее в ряде клинических наблюдений (М.А. Зыбина, 1980; С.В. Канаев, З.В. Фролова, 1984; Б. А. Бердов с соавт., 1986; З.В. Фролова, 1988; В.И. Чиссов с соавт., 1998), используемая в предоперационном периоде доза лучевой терапии обладает явно недостаточным канперо- цидным воздействием. Особенно это касается радиорезистентных ги- поксических клеток - как первичной опухоли, так и метастазов в регио­нарных лимфатических узлах.

Поэтому поиск программ улучшения результатов комбинированно­го лечения рака прямой кишки должен быть направлен не на наращи­вание поглощенной суммарной очаговой дозы излучения, а на повы­шение эффективности лучевого компонента за счет усиления избира­тельного повреждения фракции радиорезистентных гипоксических опухолевых клеток.
Одним из перспективных способов преодоления радиорезистент­ности в процессе лучевой терапии является использование радиомо­дификаторов, которые обеспечивают избирательное повышение ра­диочувствительности опухолевых клеток.
К числу таких радиомодификаторов относятся:

  1. гипертермия (ГТ),

  2. искусственная гипергликемия (ИГ),

  3. электронно-акцепторные соединения (ЭАС),

  4. некоторые химиопрепараты.

'К запущенным формам рака прямой кишки относятся опухоли, прорастающие все слои стенки органа с распространением на жировую клетчатку, без поражения соседних органов и отдален­ных метастазов (T3N0M0) и опухоли любой степени инвазии, кроме Т4, с метастазами в регионар­ных лимфатических узлах (T2.3N1.2M0).
Радиорезистентность злокачественных опухолей в значительной степени определяется наличи­ем в них фракций гипоксических клеток, возникающих из-за неполноценности системы микро­циркуляции новообразований и обладающих повышенной устойчивостью к действию ионизи­рующей радиации.
Механизмы действия СВЧ-гииертермии как радиосенсибилизатора гипоксических фракций опухолевых клеток

    1. Инактивация процессов репарации сублетальных и потенци­ально летальных пострадиационных повреждений;

    2. Прямое термическое воздействие на гипоксические клетки опухоли;

    3. Патологически измененные сосуды, в опухолевой ткани за счет несовершенного мышечного слоя, не обеспечивают адек- ватную терморегуляцию, что приводит к перегреванию опухо­ли и нарушению рН среды в кислую сторону;

    4. Перевод клеток опухолей в радиочувствительные фазы Gi_2 и М клеточного цикла, в основном - за счет уменьшения коли­чества клеток, находящихся в радиорезистентной S-фазе.

Однако применение одного радиомодификатора в сочетании с луче­вой терапией не всегда эффективно из-за невозможности достижения необходимого уровня радиосенсибилизации для всего пула опухолевых клеток. Поэтому дальнейшие перспективы повышения эффективности комбинированного метода лечения связаны, по нашему мнению, с соз­данием и реализацией программы полирадиомодификации с включе­нием в схему неоадъювантной лучевой терапии двух и более радиомо- дифицирующих агентов.

Как следует из данного определения, основной целью программы полирадиомодификации является улучшение отдаленных результатов комбинированного метода лечения за счет повышения эффективности предоперационной лучевой терапии.

Применение подобных программ в схемах комбинированного ле­чения операбельного рака прямой кишки не имеет аналогов в клини­ческой онкопроктологии. Поэтом}' первоначально необходимо было оценить эффективность предоперационной лучевой терапии в моно­режиме и возможности улучшения результатов комбинированного лечения в сочетании с одним радиомодификатором. С этой целью в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН созданы два протокола проспектив­ных рандомизированных исследований.

Согласно первому (рис. 3), из 670 включенных больных операбель­ным раком прямой кишки, 275 проведена предоперационная ЛТ, 395 выполнено только оперативное вмешательство.

Анализ эффективности лечения (хирургическое или комбиниро­ванное) двух групп больных позволил установить достоверное увели­чение показателей пяти- и десятилетней безрецидивной выживаемо­сти за счет включения предоперационной лучевой терапии (рис. 4).

Представленные данные свидетельствуют о статистически значи­мом улучшении показателей безрецидивной выживаемости при пяти- (на 13,9%) и десятилетнем (на 12,7%) сроках наблюдения.
Это стало возможно при использовании комбинированной терапии, за счет которой достигается достоверное снижение частоты локоре­гионарных рецидивов с 13,7±1,7% (у 54 из 395 больных) при хирурги­ческом лечении (рис. 5а) до 8,7± 1,7 % (у 24 из 275) при комбиниро­ванном, при этом тенденция к уменьшению частоты рецидивов на­блюдалось на протяжении всех 5 лет наблюдения (рис. 56).
Частота возникновения отдаленных метастазов достоверно не раз­личалась: 15,2±1,2% при хирургическом лечении и 12,6±1,4% при комбинированном.

Анализ эффективности лечения с учетом основных факторов мест­ного распространения опухолевого процесса, среди которых домини­рующее положение занимает стадия опухолевого процесса, позволил установить, что при локализованных формах рака прямой кишки (T2N0Mo) лучевая терапия достоверно улучшает показатели безреци­дивной выживаемости (рис. 6а). Улучшение отдаленных результатов при первой стадии (T2NoMo) происходит за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов (рис. 66).

При опухолях, прорастающих все слои стенки прямой кишки без ме­тастатического поражения регионарных лимфатических узлов (T3N0Mo), также получено улучшение показателей безрецидивной выживаемости (рис. 7а) за счет достоверного уменьшения частоты локорегионарных рецидивов (рис. 76). Частота же отдаленных метастазов при этом су­щественно не меняется.

При раке прямой кишки с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов (T2-3N1.2M0) достигается достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов в 2,4 раза, а частота появления отдаленных метастазов остается достаточно высокой (рис. 8а). Однако это не привело к достоверному улучшению показателей безрецидивной выживаемости (рис. 86).

По нашему мнению наиболее эффективным методом лечения рака прямой кишки стадий T2N0Mo и T3N0M0 является крупнофракционная неоадьювантная лучевая терапия, позволяющая:

  1. повысить абластичность оперативных вмешательств;

  2. снизить частот}' рецидивов рака;

  3. увеличить безрецидивную выживаемость больных.

Другим важным фактором, влияющим на показатели опухолевой
прогрессии, является локализация опухоли в прямой кишке. Проведе­но изучение эффективности комбинированного метода лечения в

зависимости от уровня расположения опухоли в кишке. Получены сле­дующие данные:
При верхнеампулярной локализации опухоли применение неоадъ- ювантной лучевой терапии не оказало влияния на показатель общей и безрецидивной выживаемости (рис. 9а-б).
При среднеампулярной локализации опухоли предоперационная ЛТ позволяет существенно повысить общую и безрецидивную выживае­мость (рис. 10а-б) за счет снижения частоты рецидивов рака (рис. 11). Улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения свя­зано с достоверным снижением частоты локорегионарных рецидивов, особенно при запущенных (T3N0M0; T2.3N1.2M0) формах рака (рис. 12). Наиболее агрессивным течением отличаются опухоли нижнеампуляр- нош отдела прямой кишки. В этих случаях возможности хирургиче­ского лечения крайне ограничены и его результаты крайне неблаго­приятны. Попытки улучшить их, используя неоадъювантную JIT при комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки, не привели к достоверному повышению общей и безрецидив­ной выживаемости (рис.13а-б).

Не отмечено достоверного снижения частоты возникновения локо­регионарных рецидивов и отдаленных метастазов при комбинирован­ном лечении нижнеампулярного рака прямой кишки, (рис. 14а). Лишь при локализованных1 формах рака нижнеампулярного отдела прямой кишки (T2N0Mo) получено достоверное снижение частоты возникно­вения локорегионарных рецидивов (рис. 146).

На основании анализа результатов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина создан алгоритм выбора метода лечения больных операбельным раком пря­мой кишки:
При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе до­пустимо использование хирургического метода лечения. При локализации опухоли в среднеампулярном отделе ком­бинированное лечение является методом выбора, особенно при планировании органосохраняющих операций, у боль­ных, страдающих запущенным раком прямой кишки. При локализации рака в нижнеампулярном отделе комби­нированный метод лечения с использованием предопера­ционной ЛТ не имеет преимуществ по сравнению с хирур­гическим. Лишь при локализованных формах нижнеампу­лярного отдела прямой кишки (T2N0Mo) достигается сниже­ние частоты рецидивов.

К локализованным формам рака прямой кишки относятся опухоли, не прорастающие стенки органа, без поражения метастазами регионарных лимфатических узлов (T2NoMo).

Отсутствие улучшения результатов лечения больных при пораже­нии метастазами регионарных лимфатических узлов и при локализа­ции рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки свидетельствует, скорее всего, о недостаточном канцероцидном воздействии JIT на опухоль, особенно на радиорезистентные гипоксические клетки.

Дальнейшие успехи в улучшении результатов JIT, а, следовательно, и в комбинированном лечении этого заболевания связаны с разработ­кой методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток.

Наиболее перспективно использование в качестве радиосенсибили­затора гипоксических опухолевых клеток локальной электромагнит­ной СВЧ-гипертермии.
На этом основании в 1984 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была создана программа комбинированного лечения рака прямой кишки с включением в схему предоперационной лучевой терапии радиосенси­билизатора гипоксической фракции опухолевых клеток - внутриполо- стной СВЧ-гипертермии (рис. 15).

В исследование включено 224 пациента, страдающих раком пря­мой кишки, которым в схеме предоперационного облучения была ис­пользована внутриполостная СВЧ-гипертермия.
Внутриполостная СВЧ-гипертермия осуществлялась на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» и проводилась на 3; 4 и 5 сеансах предоперационной лучевой терапии с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц в течение 60 мин при достижении температуры в опухоли 43,5-44,0 °С.

Формирование протокола подразумевало включение пациентов с локализацией опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки, что обусловлено техническими возможностями (длиной антен­ны) при проведении внутрнполостной локальной СВЧ-гипертермии.

Полученные результаты использования термолучевого компонента в программе комбинированного лечения рака дистальных1 отделов прямой кишки свидетельствуют о достоверном повышении безреци­дивной выживаемости - на 20,6% по сравнению с чисто хирургиче­ским и на 9,9% по сравнению с ЛТ (рис. 166) за счет снижения часто­ты локорегионарных рецидивов.

Так при использовании предоперационной термолучевой терапии у больных с дистальной локализацией опухолевого процесса частота локорегионарных рецидивов составила 4,5±1,4% (у 10 пациентов из 224), что было достоверно ниже, чем при хирургическом лечении 16,3±2,2% (у 45 из 277), или при использовании предоперационной JIT в монорежиме, 9,6±2,1% (у 19 из 198 больных, (рис. 16а).
'К раку дистальных отделов прямой кишки относятся опухоли средне- и нижнеампуярной лока­лизации.

Частота же отдаленного метастазпрованпя среди больных трех групп достоверно не отличалась - 7,2% при хирургическом, 9,6% при комби­нированном лечении с монолучевой и 8,4% при термолучевой терапии.
С учетом стадии опухолевого процесса было показано, что при ло­кализованных стадиях (T2NoMo) термолучевая терапия не приводит к существенному повышению показателей безрецидивной выживаемо­сти (рис. 17).

При опухолевых процессах стадий T3N0Mo средне- и нижнеампу- лярной локализации получено достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости на 19,5% по сравнению с хирургиче­ской группой больных (рис. 18а) за счет снижения (в 3,7 раза) частоты локорегионарных рецидивов рака (рис. 186).

При опухолевых процессах с локализацией в средне- и нижнеам­пулярном отделе прямой кишки с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (T2.3Ni.2M0) также получено достоверное улуч­шение безрецидивной выживаемости при термолучевой терапии на 17,3 %, по сравнению с хирургической группой (рис. 19а) за счет дос­товерного снижения (в 6,9% раза) частоты локорегионарных рециди­вов рака (рис. 196). Полученные данные свидетельствуют: локальная СВЧ-гипертермия является мощным радиосенсибилизирующим фак­тором, позволяющим значительно повысить эффективность ионизи­рующего излучения.
Данные о глубине лучевого патоморфоза клеток опухоли после ис­пользования локальной СВЧ-гипертермии, представленные на рис. 20, подтверждают наши выводы, что при использовании термолучевого компонента в программе комбинированного лечения лучевой пато- морфоз III степени выявляется почти в два с половиной раза чаще, чем при проведении предоперационной лучевой терапии в монорежиме (15,2 и 4,2% случаев соответственно). В группе больных, в клетках опухолей которых определялся лучевой патоморфоз III степени (рис. 21), не было выявлено в течение пятилетнего срока наблюдения ни одного рецидива рака.

Полученные данные свидетельствуют о существенной взаимосвязи между частотой возникновения рецидивов и степенью лучевого по­вреждения опухоли.
Результаты комбинированного лечения пациентов, включенных в протоколы проведенных нами рандомизированных исследований, да­ют основание считать, что основным методом лечения рака прямой кишки является комбинированный, включающий использование предоперационной крупнофракционной лучевой терапии, а при лока­лизации опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах - неоадъю- вантную ЛТ в сочетании с локальной внутриректальной СВЧ-гипер- термией. Причем при последнем варианте получены наилучшие ре­зультаты по показателям безрецидивной выживаемости - 64,9 против 55,0% - при только предоперационном облучении.

 

Тем не менее, у 4,5% пациентов после использования неоадью- вантной термолучевой терапии в программе комбинированного лече­ния возникают локорегионарные рецидивы рака, что может свиде­тельствовать о недостаточном радиосенсибилизирующем воздействии локальной СВЧ-гипертермии на наиболее радиорезистентные гипок- сические опухолевые клетки. Улучшить отдаленные результаты лече­ния возможно за счет программы полирадиомодификации.

Основополагающим моментом является выбор второго радиомо- дифицирующего агента, который был бы разрешен для клинического применения, обладал необходимым уровнем радиосесибилизации, а также при совместном применении с другими радиомодификаторами оказывал синергическое воздействие. Немаловажным фактором явля­ется экономическая доступность и простота применения того или ино­го препарата.

Радиомодифицирутощими агентами, отвечающими данным требо­ваниям, являются электроноакцепторные соединения (ЭАС) - в част­ности, метронидазол (С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004), а также некоторые химиотерапевтические препараты (5-фторурацил, препара­ты платины).
Основные механизмы действия метронидазола как ЭАС1:

  1. радиационно-химический - «фиксация» лучевых повреждений ДНК за счет высокого сродства МЗ к электрону («быстрый» механизм радиосенсибилизации);

  2. цитотоксический - избирательная гибель радиорезистентных, гипоксических клеток («медленный» механизм радиосенсиби­лизации);

  3. биохимический («медленный» механизм радиосенсибилиза- ции);

  4. блокирование процессов репарации сублетальных и потенци­ально летальных повреждений опухолевых клеток.

Метронидазол (МЗ) - препарат, используя который в качестве ра­диосенсибилизатора гипоксических фракций опухолевых клеток, уда­ется достоверно улучшить результаты лучевого лечения при целом ряде злокачественных новообразований.

Пути введения метронидазола как ЭАС при опухолях прямой кишки:

    1. пероральный;

    2. комбинированный 1/3 per os + 2/3 per rectum;

    3. паратуморальный (инъекционный);

    4. аппликационный (салфетки «Колетекс»).

Однако ни один из используемых способов подведения МЗ не мо­жет обеспечить длительной экспозиции препарата в опухоли из-за
'И.И. Пелевина с соавт, 1984

быстрой элиминации ЭАС из опухолевой ткани, в то время как для реализации основных механизмов действия ЭАС (радиосенсибилиза­ция, хемосенеибилизация и цитотоксичность) необходим длительный контакт с клетками опухоли (И.И. Пелевина с соавт., 1984). Из-за вы­сокой нейротоксичности метронидазола и быстрой элиминации его из опухоли интерес к применению МЗ как радиомодификатора в послед­ние годы значительно снизился.

В клинике совместно с сотрудниками ООО «НПО "Колетекс"», Москва (Н.Д. Олтаржевская с соавт.) был предложен принципиально новый подход к непосредственной доставке радиосенсибилизирую- щих доз метронидазола к опухоли, который заключается в аппликаци­онном способе подведения МЗ (per rectum) в составе полимерной ком­позиции (патент РФ № 2007139304 от 24.10.2007 г. «Способ созда­ния композиции для доставки лекарственного препарата в полос­ти организма при заболеваниях»).

Композитная смесь содержит Метронидазол, в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па*С, ДМСО в соотношении масс-% 12-22: 4 -6: 2 и Н20. Пролонгация всасывания метронидазола происходит за счет набухания и биодеструкции поли­мерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удоб­ную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а со­держащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровото­чивость и ускоряют регенерацию тканей.

Для обоснования включения МЗ в схему неоадьювантной лучевой терапии проведено количественное изучение препарата в тканях опу­холи в зависимости от: концентрации МЗ в составе композиции в до­зах 6; 8; 10 г/м2 и экспозиции композиции в прямой кишке (1-10 ч).

Спектрофотометрически изучено 165 образцов тканей при различ­ной концентрации МЗ и экспозиции. При концентрации МЗ (рис. 22), составляющей 6; 8 и 10 г/м2 поверхности тела в полимерной компози­ции с экспозицией в прямой кишке 3 ч, достигается необходимая ра- диосенсибилизирующая концентрация МЗ в опухоли (150-200 мкг/г).

Однако через 3 ч необходимая радиосенсибилизирующая концен­трация МЗ в опухоли сохраняется лишь при концентрации его в поли­мерной композиции из расчета 10 г/м2 поверхности тела и сохраняется в течение 7-8 часов.

Это позволяет блокировать восстановление сублетальных и потен­циально летальных лучевых повреждений опухолевых клеток (С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004).

 

Исходя из полученных данных, в РОНЦ им. Н.И.Блохина РАМН создана программа с включением в схему предоперационного облуче­ния двух радиосенсибилизаторов гипокеической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола (ЭАС), вводимо­го внутриректально, в составе полимерной композиции (патент РФ № 2234318 МПК А61 К31/41. 2004 г. «Способ лечения рака прямой кишки»). Обоснованием сочетанного применения локальной СВЧ- гипертермии и ЭАС послужили данные о синергизме процессов радио­сенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при их со­вместном применении.

С учетом общего состояния больных созданы два варианта полира- диомодификации в программе комбинированного (рис. 23) лечения ра­ка прямой кишки. Методика "жесткого" режима программы полира- диомодификации заключается в двукратном внутриректальном подве­дении полимерной композиции (на 3 и 5 сеансах лучевой терапии), со­держащей МЗ в дозе 10 г/м2 поверхности тела (в среднем от 18 до 22 г МЗ), с экспозицией ее в прямой кишке в течение пяти часов с после­дующим проведением сеанса лучевой терапии и внутриректальной СВЧ-гипертермии. 'Щадящий" режим предполагает однократное под­ведение полимерной композиции с МЗ в сочетании с локальной внут- риполостной СВЧ-гипертермией.

С целью уменьшения общетоксических проявлений метронидазола разработана сопроводительная терапия (рис. 24): Показания к проведению полирадиомодификации в комбиниро­ванном лечении рака прямой кишки:

  1. Аденокарциномы ампулярного отдела прямой кишки II-III ста­дий.

  2. Отсутствие опухолевого стеноза (просвет не менее 1 см для выполнения внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии).

  3. Общее состояние больного по шкале ECOG — не менее 2.

  4. Возраст до 70 лет.

  5. Отсутствие предшествующей химио- , иммуно-, лучевой или гормональной терапии.

П роти во показ ан ия:

    1. Наличие отдаленных метастазов.

    2. Другие онкологические заболевания (ПМЗО).

    3. Аутоиммунные заболевания.

    4. Активные системные инфекции, включая ВИЧ, гепатиты В и С; выраженная патология сердечно-сосудистой системы (сер­дечная недостаточность ФК II-III, любая стенокардия, ин­фаркт миокарда в течение 1 года до включения, неконтроли­руемая гипертония, тяжелая аритмия), неврологические и пси­хические нарушения в анамнезе, декомпенсированный сахар­ный диабет и др.

 

При выборе других радиомодулирующих агентов было обращено внимание на то, что химические соединения разных классов усилива­ют радиационное повреждение ДНК опухолевой клеток и тем самым повышают эффективность радиотерапии опухолей, т.е. выступают как радиосенсибилизаторы. Такими химиотерапевтическими препаратами, активными при этой форме опухолей, являются антиметаболиты из группы фторпроизводных пиримидина .

Однако сами по себе химиотерапевтические препараты этой группы обладают относительно невысокой противоопухолевой активностью, что не позволяет рассчитывать на получение достаточно выраженного ра- диосенсибилизирующего эффекта. Усилить радиосенсибилизирутощий эффект, как было показано в экспериментальных работах, возможно, на­пример, при совместном применении 5-фторурацила и ЭАС (метронида­зол). Для снижения токсичности использован 5-фторурацил в перораль- ной неактивной форме (Капецитабин; Xeloda), превращающейся в 5- фторурацил преимущественно в опухоли посредством тимидинфосфори- лазы, (ТФ) с минимальной его концентрацией в плазме. Суточная доза Капецитабина, используемая в качестве радиосенсибилизатора, составля­ет 1500 мг/м при приеме per os во время предоперационной лучевой те­рапии (дни 1-5 х 2 раза с интервалом 12 часов, вместе с пищей). Преимущества Капецитабина как радиосенсибилизатора:

  1. Препарат позволяет избежать критической токсичности (гема­тологической, гастроинтестинальной).

  2. Лучевая терапия повышает концентрацию ТФ в тканях опухо­ли, тем самым эффективность препарата возрастает.

  3. Противоопухолевая активность препарата не уступает таковой 5-фторурацила в режиме длительных инфузий.

  4. Таблетированная форма удобна для использования.

  5. В условиях применения ЭАС, в частности, Метронидазола, усиливается канцероцидный эффект лекарственных (противо­опухолевых) препаратов - эффект хемосенсибилизации (И.И. Пелевина с соавт., 1984).

Последний тезис стал базой для создания новой двухкомпонентной программы полирадиомодификации с использованием ежедневного приема Капецитабина на фоне двукратного подведения к опухоли Мет­ронидазола в процессе неоадъювантной ЛТ (патент РФ № 2311909 от 10.12.2007 г. «Способ лечения рака прямой кишки»). Этот вариант комбинированного лечения применяется в случаях, когда использование локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии невозможно (рис. 25 А) (верхнеампулярные локализации и стенозирующие опухоли).

Для пациентов с опухолями дистальной локализации (средне- и нижнеампулярный отделы прямой кишки) при отсутствии опухолевого стеноза разработана программа полирадиомодификации с включением в схему лувчевой терапии всех трех радиомодификаторов - внутрипо- лостной локальной СВЧ-гипертермии, электронакцепторного соеди­нения Метронидазола в полимерной композиции и перорального при­ема Кселоды (капецитабина).

Таким образом, с учетом локализации опухолевого процесса и тех­нических возможностей (при наличии аппаратуры для проведения СВЧ-гипертермии) созданы двух- и трехкомпонентные варианты про­граммы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака пря­мой кишки, основанные на усилении канцероцидного лучевого воздей­ствия на опухоль. Последнее достигается путем потенцирования радио- сенсибилизирутощих эффектов, получаемых при совместном примене­нии локальной СВЧ-гипертермии, электроноакцепторного соединения Метронидазола, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенеибилизирующих эффектов), и радио­сенсибилизацию при пероральном использовании Кселоды (капецита­бина). Методика трехкомпонентной программы полирадиомодифика­ции в программе комбинированного лечения рака прямой кишки пред­ставлена на рис. 25Б.

Эффективность программы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки
Эффективность программы полирадиомодификации в комбиниро­ванном лечении больных раком прямой кишки оценена по частоте возникновения различных видов токсичности, показателям лучевого патоморфоза, частоте возникновения рецидивов и метастазов и безре­цидивной выживаемости больных.

В программу комбинированного лечения с включением в схему предоперационной лучевой терапии двух (локальная СВЧ-гипетермия и внутриректальное подведение полимерной композиции с метронида- золом) и трех радиомодификаторов (локальная СВЧ-гипетермия, внут­риректальное подведение полимерной композиции с Метронидазолом и Капецитабином) включено 202 пациента.
У большинства - 145 (71,2%) диагностированы запущенные формы рака прямой кишки (ТзМоМоДг-з^.гМо)- У 189 (93,6%) - опухоли лока­лизовались в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.
Токсические проявления и степень их тяжести оценены в соответ­ствии с общепринятыми критериями токсичности Национального Ин­ститута Рака США (NTC-NCIC; v 3.0, 2006), согласно которым у 56 (27,7%) из 202 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представле­ны на рис. 26.

Как видно из рис. 26 нейротоксичность наблюдалась у 29 (14,4%) из 202 больных, гаетроинтестинальная - у 18 (8,9%) пациентов; гепатоток- сичность - у 7 (3,5%); кожная - у 2 (1,1%) больных. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) при одновременном примене­нии предоперационной ЛТ и радиомодификаторов не зарегистрирова­на ни у одного пациента.
Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального Института Рака США (NTC-NCIC; л 3.0, 2006) выделяют IV степени тяжести токсичности.
Так, проявления, ограничивающиеся жалобами пациентов или на­рушениями, не влияющими на качество жизни, соответствуют легкой (I) степени тяжести.
При объективных нарушениях, ухудшающих функцию, но не влияющих на ежедневную активность больных, диагностируют уме­ренную (II) степень токсичности.
Тяжелые объективные расстройства, нарушающие и функцию, и ежедневную активность пациентов, соответствуют тяжелой (III) и крайне тяжелой (IV) степеням токсичности (рис. 27).
Как видно из представленных данных при использовании програм­мы полирадиомодификации ни у одного пациента не наблюдалось крайне тяжелая, т.е. IV степень токсичности.
III (тяжелая) степень токсичности диагностирована у 20 (9,9%) из 202 больных, в связи с чем второе введение полимерной композиции было отменено. Из этих 20 пациентов наиболее часто (у 16 больных) наблюдалась нейротоксичность тяжелой степени, которая проявлялась головной болью, головокружением и частой рвотой (от 6 до 10 раз), у 2 пациентов гастроинтестинальная токсичность (диарея до 10 раз в сутки), по одном}' случаю тяжелая степень проявилась в виде гепато- токсичности и выраженной кожной реакцией.

  1. (умеренная ) степень токсичности- развилась у 15 (7,4%) из 202 пациентов. У 8 больных отмечена нейротоксичность, у 3 - гастроин­тестинальная, что, однако не помешало провести лечение в полном объеме. Еще у 4 больных развилась гепатотоксичность II степени, ко­торая проявилась повышением биохимических показателей крови (ЩФ, трансаминаз, билирубина), нормализовавшиеся через 1-2 дня после отмены второго введения композитной смеси.

I (легкая) степень токсичности развилась у 21 (10,3%) пациента, у 5 - нейротоксичность, у 13 - гастроинтестинальная токсичность, у 2 больных - гепатотоксичность и у 1 кожная реакция легкой степени.
Таким образом, изучение переносимости двух и трехкомпонентной программ полирадиомодификации с внутриректальным подведении полимерной композиции, содержащей метронидазол, позволило уста­новить, что в результате возникшей токсичности, несмотря на прове­дение сопроводительной терапии, у 23 (11,4%) из 202 больных приме­нено лишь однократное внутриректальное введение полимерной ком­позиции. Остальным 179 (88,6%) пациентам на фоне использования адекватной сопроводительной терапии удалось провести двукратное внутриректальное введение полимерной композиции, избежав выра­женной токсичности. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства.

Оценка лучевого повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лучевого патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г. А. Лавниковой 1976; J.Dworak, 1997.
Согласно этим авторам выделено 4 степени лучевых повреждений:

I степень - сохраняется тот же тип гистологического строения опухоли и взаимоотношение между паренхимой и стромой, отмечается незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли;
П степень - примерно 1/3 часть клеток опухоли находится в состоянии некро­за и дистрофии, отмечается очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стро- мы, частично отсутствует эпителиальная выстилка в атипичных железах;

  1. степень - 2/3 части клеток опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, паренхима опухоли в виде единичных островков среди некроза и фиброза ткани, резкая анаплазия и полиморфизм раковых клеток;

  2. степень - характерно замещение некротгоированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротиче­ские изменения.

Изучение глубины лучевого патоморфоза после различных вариан­тов комбинированного лечения с использованием неоадьювантнош компонента проведено 297 больным, из них 154 - с использованием программы полирадиомодификации.

В расчет принималась лишь изменения в опухоли, соответствую­щие II и III степени лучевого повреждения.
Проведенный анализ показал, что при использовании одной луче­вой терапии в схеме неоадьювантной лучевой терапии показатели II и III степени лучевого повреждения выявляются лишь в 14,5% наблю­дений, в то время как при термолучевом компоненте - уже в 60,8% наблюдений, а при использовании программы полирадиомодифика­ции - в 75% наблюдений.
Показатели глубины лучевого патоморфоза с учетом вариантов ле­чения представлены на рис. 28. Как видно из представленных данных нашей клиники, использование радиомодификаторов в схемах лучево­го лечения приводит к повышению показатели как II, так и III степени лучевого повреждения.

Так при использовании термолучевой терапии II степень пато­морфоза достигается в 45,6% (у 21 из 46 пациентов), а при полиради- модификации - 54,6% (у 84 из 154 больных).
III степень лучевого патоморфоза при использовании программы полирадиомодификации в комбинированном лечении больных раком прямой кишки также удалось достичь в 20,4% (у 31 из 154) наблюде­ниях, по сравнению с группами термолучевой терапии (15,2%) и луче­вой терапии в монорежиме (4,2%; рис. 28).

Анализ показателей глубины лучевого патоморфоза клеток опухо­ли в зависимости от вариантов полирадиомодификации позволил уста­новить следующее (рис. 29).
Использование трех радиомодификаторов позволяет увеличить лу­чевое повреждение опухоли как II степени до 56% (у 47 из 84 боль­ных), по сравнению с использованием двух радиомодификаторов (44,1%), так и III степени лучевого патоморфоза до 58,8% (у 18 из 31 пациента), по сравнению с двумя радио модификаторами - 41,9%.

Другим определяющим моментом, влияющим (помимо поглощен­ной дозы) на показатели лучевого патоморфоза, является интервал времени между окончанием лучевой терапии и оперативным вмеша­тельством - с удлинением интервала усиливаются лучевые поврежде­ния в опухоли т.е. реализуется эффект лучевого воздействия.

С этих позиций проведено изучение глубины лучевого поврежде­ния в опухоли при использовании двух и трех компонентной про­граммы полирадиомодификации в зависимости от интервала времени между окончанием лучевой терапии и оперативным вмешательством. Данные о взаимосвязи глубины лучевого повреждения опухоли с ин­тервалом времени после окончания лучевой терапии представлены на рис. ЗОА-Б.

 

Как видно из данных, представленных на рис. 30а, на первой неде­ле при трехкомпонентной программе полирадиомодификации на 11,9% увеличивается глубина лучевого повреждения II степени, в то время как на 2-3 неделе различий не выявлено.

В группе больных (рис. 306) с использованием трех радиомодифи­каторов и интервалом времени между окончанием лучевого лечения и операцией 2-3 недели, патоморфоз III степени достигнут в 48,3% на­блюдений, т.е почти у каждого второго больного (у 15 из 31), тогда как при использовании двух радио модификаторов - лишь в 29,1% на­блюдений (у 9 из 31).
Таким образом, увеличение интервала времени после лучевой те­рапии (до 2-3 нед.) и усиление канцероцидного воздействия на опу­холь путем использования трех радиомодулирующих агентов вызыва­ет значительное повреждение опухолевой ткани, повышая абластику хирургических вмешательств.

Показатель частоты возникновения локорегионарных рецидивов точно отражает радикальность выполнения оперативных вмеша­тельств, что в известной мере определяется двумя принципиальными положениями: полнотой соблюдения принципов онкологического ра­дикализма и строгим учетом биологических особенностей опухоли данной локализации.
Причем, если соблюдение первого положения является целиком пререгативой оперирующего хирурга и определяется его опытом и профессионализмом, реализация второго постулата зависит от струк- турнобиологических особенностей самой опухоли и её взаимоотно­шений с окружающими органами и тканями.

К таким биологическим особенностям аденогенного рака прямой кишки, как известно, относятся: способность лимфогенной и гемато­генной диссеминации, инвазивный рост и невозможность визуализи­ровать степень распространения опухолевого процесса по лимфатиче­ским путям.

Анализ отдаленных результатов

Так, при применении в комбинированном лечении с использовани­ем двух и трех радиомодификаторов в схеме комбинированного лече­ния достоверно удалось повысить показатель трехлетней безрецидив­ной выживаемости до 97,3%, по сравнению с группой больных, полу­чавших предоперационную термолучевую терапию - 75%, только лу­чевую терапию - 72%, и группы пациентов после чисто хирургическо­го лечения - 58% (рис. 31).

Улучшение трехлетних результатов лечения при использовании программы полирадиомодификации достигнуто за счет достоверного снижения частоты (рис. 32) локорегионарных рецидивов до 0,5% (у 1 из 202 больных), что достоверно меньше, чем в группе пациентов после только хирургического лечения - 13,7+1,7% (у 54 из 395).

Достоверные различия получены и по сравнению с группой боль­ных, получивших предоперационную ЛТ в монорежиме - 9,6±2,1% (19 из 198 больных) и с группой пациентов, которым использовали тер­молучевой компонент (рис. 32), - 4,5± 1,4% (10 пациентов из 224).

Отмечено также значительное уменьшение частоты отдаленного ме- тастазирования в группе больных, лечившихся с применением полира- димодификации - 1,7% (3 из 202 пациентов) по сравнению с таковыми группы хирургического лечения - 7,2% и с таковыми группы примене­ния предоперационной лучевой терапии - 9,6%; при термолучевой те­рапии - 6,4% (рис. 32).

Стадия опухолевого процесса определяет отдаленные результаты лечения. Особенно оправдано использование программы полирадио­модификации в комбинированном лечении больных с наиболее агрес­сивными (запущенными) формами рака прямой кишки (T3N0M0; T2-3N1.2 Mo), при которых отмечено достоверное снижение частоты ло­корегионарных рецидивов (до 0,7%) и отдаленных метастазов (до 1,7%), по сравнению с группами больных, получавших комбиниро­ванное и хирургическое лечение рака прямой кишки (рис. 33).

При наиболее прогностически неблагоприятных формах рака пря­мой кишки (локализация опухоли в дистальных отделах) трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, которым использова­на разработанная программа полирадиомодификации, была достовер­но выше - 96,8% по сравнению с таковой группы хирургического лече­ния - 58.0% и с результатами в группах предоперационной лучевой и термолучевой терапии (72,0 и 75,0% соответственно). Такое улучшение отдаленных результатов лечения достигнуто за счет достоверного сни­жения частоты локорегиональных рецидивов рака до 0,6%; частота от­даленного метастазирования уменьшилась до 1,8% (рис. 34).

Таким образом, разработанная программа неоадьювантной лучевой терапии с одновременным использованием нескольких радиомодули- рующих агентов обладает мощным канцероцидным воздействием на опухоль, предотвращая развитие рецидивов рака и уменьшая лимфо- гемато генную диссеминацию опухолевых клеток.

При этом, повышая абластику, показания к выполнению сфинкте- росохраняющих операций, особенно при запущенных формах и при дистальных локализациях опухолей прямой кишки расширяются.
Так, среди 141 пациента, включенного в программу полирадиомо­дификации, которым были выполнены сфинктеросохраняющие опе­рации, не выявлено ни одного с локорегинарными рецидивами рака прямой кишки (рис 35.)

Полученные данные дают основание к научно обоснованному рас­ширению показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций при запущенном опухолевом процессе в условиях созданной про­граммы полирадиомодификации.

 

Существуют ли перспективы дальнейшего совершенствование про­граммы полирадиомодификацни в комбинированном лечении рака пря­мой кишки? Как свидетельствует проведенный нами анализ, результаты созданных программ полирадиомодификацни напрямую коррелируют с количеством используемых радиомодификаторов в схеме неоадьювант- ной лучевой терапии. Так, при трехкомпонентном варианте полирадио- модификации в схеме комбинированного лечения ни у одного из 89 па­циентов в течение трехлетнего срока наблюдения не было выявлено ре­цидивов и метастазов рака, по сравнению с двухкомпонентной програм­мой, при которой из 113 пациентов у одного диагностирован рецидив и (0,8%), и у трех выявлены отдаленные метастазы (2,6%). Полученные данные позволяют утверждать, что применение двух радиомодификато­ров не всегда оказывается эффективным за счет невозможности дости­жения необходимого уровня радиосенсибилизации в опухоли. Отсюда становится понятно, что перспективы дальнейшего совершенствования программы полирадиомодификацни находятся в диапазоне создания многокомпонентных программ (использование трех и более компонен­тов) в схеме комбинированного и комплексного лечения. Другим на­правлением совершенствования программы полирадиомодификацни яв­ляется повышение эффективности отдельных радиомодифицирующих компонентов лучевого воздействия в программе комбинированного ле­чения рака данной локализации.

В частности в этом направлении при двухкомпонентной программе полирадиомодификацни обосновано повысить эффективность именно лекарственного компонента для усиления системного воздействия на
диссемннированные опухолевые клетки и снижения частоты гематоген­ных метастазов. Необходимость усиления системного лекарственного воздействия обусловлено тем, что эффективность препарата Капецита­бина (Кселоды), используемого в данной программе лечения, напрямую зависит от экспрессии фермента ТФ в опухоли (при его отсутствии или низкой концентрации не происходит преобразование его в 5-фторурацил) и, кроме того, используется радиосенсибилизирующая доза Капецитаби­на (половина лечебной дозы), что явно недостаточно для профилактики гематогенного метастазирования.

Исходя из этого нами разработана программа трехкомпонентной про­граммы полирадиомодификации (патент РФ № 2008120585 от 26052008 г. «Способ лечения рака прямой кишки».) с внутриректальным адресным подведением к опухоли лечебной доз 5-фторзфацила (500 мг/м2) в соста­ве созданной полимерной композиции. Таким образом новый вариант трехкомпонентной программы полирадиомодификации состоит из пяти­дневного курса лучевой терапии разовой дозой 5 Гр до СОД=25 Гр, еже­дневного внутриполостного подведения 5-фторурацила (500 мг/м ) в со­ставе полимерной композиции, тремя сеансами внутриполостной СВЧ- гипертермии и двукратным внутриректальным подведением элек- тронно-акцепторного соединения Метронидазола также в составе по­лимерной композиции. У 18 больных с дистальной локализацией за­пущенных форм рака прямой кишки проведено лечение по данной программе полирадиомодификации в схеме комбинированного лече­ния. Хорошая переносимость данной методики лечения, простота внутриректального подведения радиомодификаторов и отсутствие ре­цидивов и метастазов в течение первого года дают основания надеять­ся на ее перспективность и существенное улучшения отдаленных ре­зультатов лечения данного тяжелого контингента больных.

1 Мишенью фторпиримидиновых препаратов является фермент тимидилатсинтетаза (ТС), кото­рый является ключевым звеном в механизме гибели опухолевой клетки. К фторпиримидиновым

'Полирадиомодификация - одновременное или последовательное применение двух и более од­нонаправленных или разнонаправленных радиомодулирующих агентов для максимального рас­ширения терапевтического интервала между лучевым поражением опухолей и нормальных тка­ней (С.П. Ярмоненко, 1981; Overgaard, 1989; Tubiana, 1990).

Неоадъювантная лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях электронов с энергией фотонов 6-18 МэВ, РОД 5 Гр в течение пяти дней ежедневно до СОД 25 Гр с последующей опе­рацией в сроки от 3 до 5 дней.

Дарьялова С.Л. с соавт., 1989 (Методические рекомендации)

соединением относятся антиметаболиты фторпиримидинового ряда: 5-фторурацил и его аналоги (Капецитабин, Фторафур, Тегафур).

КРУПНЫМ ПЛАНОМ

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

Диарея онкологических больных. Причины, классификация, методы лечения.

Сообщения о распространенности и тяжести диареи весьма различаются.

Подробнее...

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Лечение рака прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Операция обычно является основой лечения ректального рака, если, конечно, опухоль не распространяется на отдаленные органы.

Подробнее...

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

То, что вы должны спросить своего врача о колоректальном раке.

Спроси своего врача о колоректальном раке!

Подробнее...

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Лечение операбельного рака прямой кишки с использованием неоадьювантной лучевой терапии

Приоритетными направлениями в терапии злокачественных опухо­лей ...

Подробнее...

Анальный рак

Анальный рак

Анальный рак возникает, когда нормальные клетки ануса начинают трансформироваться и расти бесконтрольно, формируя массу называющуюся опухолью. Опухоль ануса может быть доброкачественной ...

Подробнее...

Рак печени. Причины и лечебная тактика

Рак печени. Причины и лечебная тактика

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли встречаются редко, обычно не беспокоят больных и обнаруживаются случайно.

Подробнее...

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Современные принципы скрининга и диагностики рака толстой кишки

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака и смертности от него, сложное и дорогостоящее лечение, недостаточно ...

Подробнее...

Рак пищевода – заболевание, при котором  злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Рак пищевода – заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки формируются в слизистом слое пищевода.

Пищевод представляет собой полую мышечную трубку, по  которой пища ...

Подробнее...

Информация о колоректальном раке

Информация о колоректальном раке

Колоректальный рак это рак ободочной кишки (colon) и/или прямой кишки (rectum), которые являются частью пищеварительной системы. Пищеварительная система ...

Подробнее...

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Современные принципы диагностики рака толстой кишки, обследование, лечение, операция, химиотерапия.

Тенденция к увеличению частоты возникновения колоректального рака ...

Подробнее...

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Рак прямой кишки, лечения рака прямой кишки, обследование рака прямой кишки, химиотерапия.

Методы лечения рака прямой кишки и прогноз заболевания зависят от степени распространения опухоли ...

Подробнее...

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Плоскоклеточный рак анального канала, диагностика, обследование, лечение, химиотерапия.

Анальный канал является концевым отделом прямой кишки и пищеварительного ...

Подробнее...

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Рак ободочной кишки, лечения рака ободочной кишки, обследование рака ободочной кишки, химиотерапия.

Основной и наиболее эффективный метод в лечении рака ободочной кишки - ...

Подробнее...

Создание: SetupSite.ru

Аркадий Геннадьевич Малихов
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
отделения онкопроктологии ГУ Российского Онкологического
Научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН
Тел.: 8 (903) 6788088, Е-mail: malikhoff@mail.ru